Zoals eerder opgemerkt: Stoffen die bij patiënten tot verbeteringen in taakprestatie of klinisch beeld leiden, kunnen ook bij gezonde vrijwilligers positieve effecten hebben. Zulke potentiële ‘cognitive enhancers’ vinden we ook in het meer alledaagse leven, bijvoorbeeld in de vorm van cafeïne en nicotine.
In de inmiddels klassieke studie van West en Hack uit 1991 werd gevonden dat nicotine, ten opzichte van placebo, de zoeksnelheid in het werkgeheugen met ongeveer 20 milliseconden per item verhoogde. Dat wil zeggen: als je bijvoorbeeld de letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat, dan gaat dat per letter 20 milliseconden sneller na nicotine dan zonder. Maar wat betekent zo’n resultaat voor het dagelijkse leven, waarin dag in dag uit, uur na uur doorlopend prestaties geleverd moeten worden, professioneel of in opleiding, maar ook persoonlijk? Enige extrapolatie vanuit het laboratorium-resultaat is misschien theoretisch denkbaar, maar zal toch immer onderbouwd moeten worden door expliciet onderzoek naar de relatie tussen laboratorium-resultaat en de effecten in het dagelijkse leven. De gunstige effecten van nicotine en andere enhancers in het laboratorium zijn daarbij een goed uitgangspunt, maar ook niet meer dan dat.
Een belangrijk punt in de medische praktijk is het kunnen voorspellen hoe een individuele patiënt op een bepaalde stof zal reageren, met name of hij of zij het gewenste effect zal vertonen (een ‘responder’ is). Vooral in de psychiatrie is dit een moeilijke zaak en is er nog steeds grote behoefte aan betrouwbare predictoren voor therapie-succes. Voor cognitive enhancement bij gezonde mensen geldt in principe hetzelfde; ook in het hierboven besproken nicotine-experiment zullen er ongetwijfeld een paar proefpersonen zijn geweest die het effect niet of nauwelijks hebben laten zien.
Zoals eerder besproken heeft de stof modafinil bij gezonde vrijwilligers gunstige effecten op ondermeer het vermogen het vermogen om reeds voorbereide of zelfs ingezette reacties alsnog te onderdrukken (‘de stop-prestatie’), en lijkt het in een andere taak mensen bedachtzamer te maken. In deze studie ging het om mannen van gemiddeld 25 jaar, een gemiddeld IQ van 115 (hoger dan het gemidddelde HAVO-IQ), en gemiddeld 16 jaar formele opleiding. Dit zijn jonge en relatief hoog-opgeleide mensen, en zelfs bij die groep is cognitive enhancement dus aantoonbaar. Een soortgelijke groep vertoonde in een studie uit 2006 door onderzoekers uit Cambridge ook een verbetering van de stop-prestatie na eenmalige toediening van het methylfenidaat-alternatief atomoxetine (Strattera).
Soms lijkt ruimte voor verbetering echter noodzakelijk te zijn. Müller en collega’s (2004) vonden dat modafinil op een bepaalde parameter (het manipuleren van cijfer-volgordes) alleen een verbeterend effect had bij gezonde vrijwilligers die onder placebo slecht scoorden op deze taak. Dit betrof studenten met ‘low natural abilities’ (lees: IQ lager dan 110). Soortgelijke resultaten werden voor gezonde vrijwilligers ook gevonden voor methylfenidaat: individuen met een van zichzelf lage werkgeheugencapaciteit laten een grotere verbetering zien onder methylfenidaat in een werkgeheugen-zoektaak.
Een recente (2009) studie met amfetamine bij gezonde vrijwilligers in ‘creatief-denken’ taken liet een zelfde verband met baseline-prestatie zien. In deze studie van Farah en collega’s werd gekeken of amfetamine bij gezonde jonge vrijwilligers (verder niet gespecificeerd) misschien negatieve effecten had op ‘creatief denken’, in de zin van convergerend (zo snel mogelijk naar de ene unieke oplossing) dan wel divergerend (een originele doch zinvolle oplossing vinden) denken. Een voorbeeld van convergerend is ‘tafel’ als antwoord op ‘manieren-tennis-vermenigvuldigen’; een voorbeeld voor divergerend: ‘poppendekentje’ als antwoord op ‘zakdoek’ (dus niet bijvoorbeeld ‘lekker eten’). De resultaten waren duidelijk: convergent denken werd verbeterd door amfetamine, divergent niet beïnvloed (divergent is wel moeilijker te kwantificeren, daardoor was er wellicht minder gevoeligheid voor het blootleggen van een stof-effect). Die verbetering trad echter met name op voor mensen met een van zichzelf relatief laag convergerend-creatief-denkniveau.
Vanuit een ander perspectief dan het individuele zijn er andere interessante aanknopingspunten, als we er vanuit gaan dat onderzoeksresultaten zoals de hierboven beschreven betekenisvol naar het dagelijkse leven vertaald kunnen worden. We kunnen dan immers concluderen dat een bepaalde stof bij een willekeurige steekproef uit een populatie gemiddeld tot een verbetering leidt in bepaalde aspecten van het dagelijks functioneren. Het gemiddelde dagelijkse functioneren van zo’n groep verbetert dus, en in principe is dat pure winst voor de samenleving als geheel. Die winst kan nog groter worden als we het middel gaan toepassen bij groepen waar de meeste ruimte voor verbetering zit, bijvoorbeeld bij gezonde mensen die om uiteenlopende redenen onderpresteren qua opleidingsniveau of binnen een opleiding.
Dit kan ook implicaties voor zaken als gelijkwaardigheid en sociale cohesie. Het zou kunnen dat relatieve ‘low achievers’ niet alleen beter beslissingsgedrag en dergelijke gaan vertonen, maar ook minder frustratie laten blijken en minder sociale conflicten veroorzaken. The British Medical Association maakte, in een discussiestuk uit 2007, ook dit punt: ‘Equality of opportunity is an explicit goal of our education system, giving individuals the best chance of achieving their full potential and of competing on equal terms with their peers. Selective use of neuroenhancers amongst those with lower intellectual capacity, or those from deprived backgrounds who do not have the benefit of additional tuition, could enhance the educational opportunities for those groups.’
Leon Kenemans
maandag 21 december 2009
zaterdag 5 december 2009
Farmacologische ‘cognitive enhancement’ bij gezonde mensen
Het onderzoek naar de effecten van psycho-actieve stoffen op gedrag en hersenfunctie in relatie tot mentale processen heeft een lange geschiedenis. Dit betreft niet alleen onderzoek bij psychiatrische patiënten, maar ook bij gezonde vrijwilligers. Een opmerkelijk gegeven is dat stoffen die bij patiënten tot verbeteringen in taakprestatie of klinisch beeld leiden, ook bij gezonde vrijwilligers positieve effecten hebben. Voor een groot deel zijn zulke ‘cognitive enhancers’ zogenaamde stimulantia, meer of minder milde vormen van ‘speed’ of ‘pep’, die in globale zin het brein inderdaad oppeppen. Veel van deze stoffen worden gebuikt als medicatie bij ADHD (denk aan methylfenidaat (ritalin) en amfetamine) of dementie (bijv. donepezil). Potentiële cognitive enhancers vinden we echter ook in het meer alledaagse leven, bijvoorbeeld cafeïne en nicotine
Zo verbetert methylfenidaat bij ADHD met name het vermogen om krachtige gedragsimpulsen te onderdrukken, maar ook de opslagcapaciteit van het werkgeheugen, waardoor we mogelijk informatie beter kunnen begrijpen en manipuleren. De positeve effecten van MPh zijn overigens bij gezonde volwassenen wat betrekkelijker: ze treden niet bij ouderen, en bij gezonde jongeren (IQ 119) alleen bij een nieuwe werkgeheugentaak, niet als er al ervaring mee is. Voor een deel kan dit verklaard worden door individuele verschillen: individuen met een van zichzelf lage werkgeheugencapaciteit laten een grotere verbetering zien onder MPh in een werkgeheugen-zoektaak.
Een andere interessante stof is modafinil. In een studie bij gezonde vrijwilligers vertraagde modafinil (100 of 200 milligram) in verschillende taken de keuze-respons uit een aantal mogelijkheden, in condities van variërende mate van onzekerheid; hier werd geen verschil in accuratesse of kwaliteit van de beslissing gevonden (Turner et al., 2003). In dezelfde studie waren de proefpersonen met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, maar dachten ze ook langer na voor ze hun eerste zetten deden. Daarnaast verbeterde modafinil het vermogen om reeds voorbereide of zelfs ingezette reacties alsnog te onderdrukken (de ‘stop-prestatie’). Modafinil had echter geen effect op de prestatie binnen een aantal andere taken die berustte op werkgeheugen of basale snelheid van informatieverwerking. Soortgelijke effecten werden gevonden bij een groep volwassen ADHD-patiënten. Naast de tragere keuze-respons was er nu ook sprake van beter keuze-gedrag, en ook de patiënten waren met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, en ook dachten ze langer na. Al met al lijkt modafinil dus mensen bedachtzamer te maken: het verandert de afweging tussen snelheid en accuratesse.
Wat weten nu eigenlijk precies over deze vormen van cognitive enhancement bij gezonde mensen? De studies waaraan hierboven gerefereerd wordt volgen zonder uitzondering het volgende stramien. Een proefpersoon arriveert in het laboratorium, krijgt het middel of placebo toegediend, wacht enige tijd totdat de bloedspiegel van het middel piekt, doet dan een uurtje of wat computertaken waarbij prestaties en soms ook hersenfuncties worden gemeten, en gaat weer naar huis. Dit wordt bij minimaal een stuk of 16 proefpersonen gedaan, en achteraf worden de prestaties vergeleken op het niveau van gemiddelden over proefpersonen, in relatie tot de verschillen in prestatie tussen proefpersonen. Dat levert dan een uitspraak op over de betrouwbaarheid, de zogenaamde significantie van het eventueel gevonden verschil tussen stof en placebo, en die kan gepubliceerd worden in een tijdschrift.
Is dat eenmaal gebeurd, dan kan meteen geconstateerd worden dat we nog een heleboel dingen niet weten. Wat is de betekenis van een dergelijk laboratorium-resultaat voor de dagelijkse praktijk? Hoe goed zou het werken bij verschillende individuen? En wat gebeurt er bij langdurig gebruik van de stof? Dit zijn de vragen die wellicht de komende beantwoord gaan woorden. In een artikel in Nature (11 december 2008) stelt een groep vooraanstaande onderzoekers op het gebied van hersenen en cognitie dat ‘mentaal competente’ volwassenen in staat moeten zijn bij zichzelf cognitieve enhancement toe te passen met behulp van medicijnen. Om de risico’s en opbrengsten van dergelijke enhancement goed te kunnen bepalen is er volgens deze auteurs een gericht onderzoeksprogramma nodig, dat kan leiden tot gericht en verantwoord beleid wat betreft medische, onderwijskundige, justitiële en andere aspecten van enhancement. Ook stellen zij dat dergelijk onderzoek en beleid altijd andere mogelijke vormen van enhancement in het oog moeten houden. Daarbij kunnen we denken aan aandachts- en werkgeheugentrainingen, sociale vaardigheidstrainingen, en de verschillende vormen van hersen-stimulatie of –conditionering, zoals bij trans-craniële magnetische stimulatie en neurofeedback (zie http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/04/neurofeedback.html).
Leon Kenemans
Zo verbetert methylfenidaat bij ADHD met name het vermogen om krachtige gedragsimpulsen te onderdrukken, maar ook de opslagcapaciteit van het werkgeheugen, waardoor we mogelijk informatie beter kunnen begrijpen en manipuleren. De positeve effecten van MPh zijn overigens bij gezonde volwassenen wat betrekkelijker: ze treden niet bij ouderen, en bij gezonde jongeren (IQ 119) alleen bij een nieuwe werkgeheugentaak, niet als er al ervaring mee is. Voor een deel kan dit verklaard worden door individuele verschillen: individuen met een van zichzelf lage werkgeheugencapaciteit laten een grotere verbetering zien onder MPh in een werkgeheugen-zoektaak.
Een andere interessante stof is modafinil. In een studie bij gezonde vrijwilligers vertraagde modafinil (100 of 200 milligram) in verschillende taken de keuze-respons uit een aantal mogelijkheden, in condities van variërende mate van onzekerheid; hier werd geen verschil in accuratesse of kwaliteit van de beslissing gevonden (Turner et al., 2003). In dezelfde studie waren de proefpersonen met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, maar dachten ze ook langer na voor ze hun eerste zetten deden. Daarnaast verbeterde modafinil het vermogen om reeds voorbereide of zelfs ingezette reacties alsnog te onderdrukken (de ‘stop-prestatie’). Modafinil had echter geen effect op de prestatie binnen een aantal andere taken die berustte op werkgeheugen of basale snelheid van informatieverwerking. Soortgelijke effecten werden gevonden bij een groep volwassen ADHD-patiënten. Naast de tragere keuze-respons was er nu ook sprake van beter keuze-gedrag, en ook de patiënten waren met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, en ook dachten ze langer na. Al met al lijkt modafinil dus mensen bedachtzamer te maken: het verandert de afweging tussen snelheid en accuratesse.
Wat weten nu eigenlijk precies over deze vormen van cognitive enhancement bij gezonde mensen? De studies waaraan hierboven gerefereerd wordt volgen zonder uitzondering het volgende stramien. Een proefpersoon arriveert in het laboratorium, krijgt het middel of placebo toegediend, wacht enige tijd totdat de bloedspiegel van het middel piekt, doet dan een uurtje of wat computertaken waarbij prestaties en soms ook hersenfuncties worden gemeten, en gaat weer naar huis. Dit wordt bij minimaal een stuk of 16 proefpersonen gedaan, en achteraf worden de prestaties vergeleken op het niveau van gemiddelden over proefpersonen, in relatie tot de verschillen in prestatie tussen proefpersonen. Dat levert dan een uitspraak op over de betrouwbaarheid, de zogenaamde significantie van het eventueel gevonden verschil tussen stof en placebo, en die kan gepubliceerd worden in een tijdschrift.
Is dat eenmaal gebeurd, dan kan meteen geconstateerd worden dat we nog een heleboel dingen niet weten. Wat is de betekenis van een dergelijk laboratorium-resultaat voor de dagelijkse praktijk? Hoe goed zou het werken bij verschillende individuen? En wat gebeurt er bij langdurig gebruik van de stof? Dit zijn de vragen die wellicht de komende beantwoord gaan woorden. In een artikel in Nature (11 december 2008) stelt een groep vooraanstaande onderzoekers op het gebied van hersenen en cognitie dat ‘mentaal competente’ volwassenen in staat moeten zijn bij zichzelf cognitieve enhancement toe te passen met behulp van medicijnen. Om de risico’s en opbrengsten van dergelijke enhancement goed te kunnen bepalen is er volgens deze auteurs een gericht onderzoeksprogramma nodig, dat kan leiden tot gericht en verantwoord beleid wat betreft medische, onderwijskundige, justitiële en andere aspecten van enhancement. Ook stellen zij dat dergelijk onderzoek en beleid altijd andere mogelijke vormen van enhancement in het oog moeten houden. Daarbij kunnen we denken aan aandachts- en werkgeheugentrainingen, sociale vaardigheidstrainingen, en de verschillende vormen van hersen-stimulatie of –conditionering, zoals bij trans-craniële magnetische stimulatie en neurofeedback (zie http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/04/neurofeedback.html).
Leon Kenemans
maandag 27 april 2009
Neurofeedback
Neurofeedback is een soort conditionering, waarbij bij een proefpersoon of patiënt hersengolven (EEG) gemeten worden, die on-line omgezet worden in een signaal dat de patiënt of proefpersoon kan gebruiken om diezelfde hersengolven te beïnvloeden in een gewenste richting. Hoe die persoon dat eventueel voor elkaar krijgt is onbekend; of het daadwerkelijk gebeurt trouwens ook, want dat wordt bijna nooit gerapporteerd; de rapportage betreft vrijwel uitsluitend de klinische of andere functionele effecten van de neurofeedback-training.
Met de bewijsvoering voor de effectiviteit van neurofeedback, met name bij ADHD, blijft het behelpen. Een echte placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie ontbrak tot voor kort, en misschien nog steeds wel. Dat hangt er vanaf hoe we de recente on-line publicatie (Gevensleven et al.) in het Journal of Child Psychology and Psychiatry beoordelen. In dit bepaald niet obscure tijdschrift vergelijkt een consortium van Duitse onderzoekers twee behandelingen in een kleine 100 kinderen met ADHD, die elk of de ene of de andere behandeling kijgen. De eerste behandeling bestaat uit 36 sessies volgens een neurofeedback-protocol, de andere uit 36 sessies met zogenaamde attentionele-vaardigheden-training. De training in deze controle-conditie kapitaliseert op verbetering in alertheid en reactiesnelheid. Ouders en onderwijzers waren niet geïnformeerd over de behandeling die de kinderen kregen, maar oordeelden niettemin dat verbetering op relevante gedragsparameters (oplettendheid, impuls-controle, beweeglijkheid) systematisch groter was na de neurofeedback-behandeling dan na de attentionele training.
Een probleem met deze studie is de controle-conditie. Het zou goed kunnen dat dit iets is waar een gemiddeld kind met ADHD zich pas in kan ontwikkelen als het eerst op een andere manier effectief behandeld wordt. Dat wordt ook gesuggereerd door het werk van de Zweedse onderzoeker Klingberg, waaruit blijkt dat typische problemen met aandacht en impulsiviteit verbeteren door training die gericht is op het reguleren van alertheid en reactievermogen door andere mechanismen. Daarbij moet gedacht worden aan het vermogen om voortdurend steeds weer nieuwe stukjes informatie op te slaan in het geheugen, en het daarin lang genoeg vast te houden (het zogenaamde werkgeheugen). De gedachte is dat je juist die vaardigheid nodig hebt om, bijvoorbeeld in het dagelijkse leven, in willekeurige en steeds weer wisselende situaties, voldoende langdurig alert en reactief te kunnen zijn.
Een werkelijk valide placebo-controle-behandeling bestaat uit een protocol dat volledig gelijk is aan de echte neurofeedback-procedure, met als enige verschil dat er in de controle-conditie geen relatie bestaat tussen de hersengolven van de patiënt en wat hij of zij on-line aan informatie krijgt teruggekoppeld. Als die vergelijking geen verschil oplevert tussen de echte neurofeedback- en de controle-procedure, dan is de conclusie dat het meten van hersengolven en het al dan niet quasi terugkoppelen van informatie daarover weliswaar effectief kan zijn, maar dat het daarbij niet uitmaakt hoe je het precies doet (dus of de teruggekoppelde informatie ook werkelijk de gemeten hersengolven betreft). Die conclusie zou nogal wat implicaties voor de precieze behandeling hebben.
De in deze studie gebruikte neurofeedback-procedure wijkt nogal af van de standaard-procedure in menig Nederlands neurofeedback-instituut. In het laatste geval wordt vaak eerst een zogenaamd ‘quantitatief EEG’ bepaald, dat vervolgens vergeleken wordt met normatieve waarden uit een data-base. De individueleEEG-parameters die in die vergelijking het duidelijkst afwijken vormen het aangrijpingspunt voor het neurofeedback-protocol dat dan is toegesneden op dat specifieke individu. In de Duitse studie kregen alle kinderen precieze dezelfde neurofeedback-behandeling. Dat doet denken aan de standaard-behandeling met medicatie: ook al kunnen we vermoeden dat aan de problemen van verschillende patiënten verschillende mechanismen ten grondslag, toch beginnen ze allemaal met dezelfde medicatie (bijv. ritalin). Vervolgens zien we dan dat een meerderheid van, maar niet alle patiënten, hier gunstig op reageren. Iets soortgelijks zien we ook terug in deze studie: volgens een door de auteurs gekozen criterium reageert 52 % van de kinderen in de echte neurofeedback-training positief, tegenover 29 % in de controle-conditie. Een mogelijk voordeel van neurofeedback t.o.v. standaard-medicatie dat nogal eens geclaimd wordt, is dat de effecten zouden persisteren na afloop van de behandeling, maar daarover wordt in deze studie niets vermeld.
Een laatste punt is het merkwaardige fenomeen dat (ook in deze studie) er niets gerapporteerd wordt over veranderingen in het hersengolf-mechanisme waarop de patiëntjes getraind worden. In de Duitse studie ging het om een relatieve verlaging van de hoeveelheid theta-golven, en het reguleren van zogenaamde langzame corticale potentialen. De gedachte is dat een verandering in die parameters ten grondslag ligt aan verbeteringen in het gedrag. Als dat laatste inderdaad in bescheiden mate optreedt, zou het nuttig zijn om te weten of het gepaard is gegaan met veranderingen in theta of langzame corticale potentialen. Als dat niet zo is, zou het kunnen dat de training onbedoeld hele andere hersenprocessen beïnvloedt. Dat zou weer implicaties moeten hebben voor de keuze van specifieke training bij toekomstige trials. Kortom, er gaapt nog een behoorlijke kloof tussen ‘evidence-based practice’ en de alledaagse klinische praktijk.
Leon Kenemans
Met de bewijsvoering voor de effectiviteit van neurofeedback, met name bij ADHD, blijft het behelpen. Een echte placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie ontbrak tot voor kort, en misschien nog steeds wel. Dat hangt er vanaf hoe we de recente on-line publicatie (Gevensleven et al.) in het Journal of Child Psychology and Psychiatry beoordelen. In dit bepaald niet obscure tijdschrift vergelijkt een consortium van Duitse onderzoekers twee behandelingen in een kleine 100 kinderen met ADHD, die elk of de ene of de andere behandeling kijgen. De eerste behandeling bestaat uit 36 sessies volgens een neurofeedback-protocol, de andere uit 36 sessies met zogenaamde attentionele-vaardigheden-training. De training in deze controle-conditie kapitaliseert op verbetering in alertheid en reactiesnelheid. Ouders en onderwijzers waren niet geïnformeerd over de behandeling die de kinderen kregen, maar oordeelden niettemin dat verbetering op relevante gedragsparameters (oplettendheid, impuls-controle, beweeglijkheid) systematisch groter was na de neurofeedback-behandeling dan na de attentionele training.
Een probleem met deze studie is de controle-conditie. Het zou goed kunnen dat dit iets is waar een gemiddeld kind met ADHD zich pas in kan ontwikkelen als het eerst op een andere manier effectief behandeld wordt. Dat wordt ook gesuggereerd door het werk van de Zweedse onderzoeker Klingberg, waaruit blijkt dat typische problemen met aandacht en impulsiviteit verbeteren door training die gericht is op het reguleren van alertheid en reactievermogen door andere mechanismen. Daarbij moet gedacht worden aan het vermogen om voortdurend steeds weer nieuwe stukjes informatie op te slaan in het geheugen, en het daarin lang genoeg vast te houden (het zogenaamde werkgeheugen). De gedachte is dat je juist die vaardigheid nodig hebt om, bijvoorbeeld in het dagelijkse leven, in willekeurige en steeds weer wisselende situaties, voldoende langdurig alert en reactief te kunnen zijn.
Een werkelijk valide placebo-controle-behandeling bestaat uit een protocol dat volledig gelijk is aan de echte neurofeedback-procedure, met als enige verschil dat er in de controle-conditie geen relatie bestaat tussen de hersengolven van de patiënt en wat hij of zij on-line aan informatie krijgt teruggekoppeld. Als die vergelijking geen verschil oplevert tussen de echte neurofeedback- en de controle-procedure, dan is de conclusie dat het meten van hersengolven en het al dan niet quasi terugkoppelen van informatie daarover weliswaar effectief kan zijn, maar dat het daarbij niet uitmaakt hoe je het precies doet (dus of de teruggekoppelde informatie ook werkelijk de gemeten hersengolven betreft). Die conclusie zou nogal wat implicaties voor de precieze behandeling hebben.
De in deze studie gebruikte neurofeedback-procedure wijkt nogal af van de standaard-procedure in menig Nederlands neurofeedback-instituut. In het laatste geval wordt vaak eerst een zogenaamd ‘quantitatief EEG’ bepaald, dat vervolgens vergeleken wordt met normatieve waarden uit een data-base. De individueleEEG-parameters die in die vergelijking het duidelijkst afwijken vormen het aangrijpingspunt voor het neurofeedback-protocol dat dan is toegesneden op dat specifieke individu. In de Duitse studie kregen alle kinderen precieze dezelfde neurofeedback-behandeling. Dat doet denken aan de standaard-behandeling met medicatie: ook al kunnen we vermoeden dat aan de problemen van verschillende patiënten verschillende mechanismen ten grondslag, toch beginnen ze allemaal met dezelfde medicatie (bijv. ritalin). Vervolgens zien we dan dat een meerderheid van, maar niet alle patiënten, hier gunstig op reageren. Iets soortgelijks zien we ook terug in deze studie: volgens een door de auteurs gekozen criterium reageert 52 % van de kinderen in de echte neurofeedback-training positief, tegenover 29 % in de controle-conditie. Een mogelijk voordeel van neurofeedback t.o.v. standaard-medicatie dat nogal eens geclaimd wordt, is dat de effecten zouden persisteren na afloop van de behandeling, maar daarover wordt in deze studie niets vermeld.
Een laatste punt is het merkwaardige fenomeen dat (ook in deze studie) er niets gerapporteerd wordt over veranderingen in het hersengolf-mechanisme waarop de patiëntjes getraind worden. In de Duitse studie ging het om een relatieve verlaging van de hoeveelheid theta-golven, en het reguleren van zogenaamde langzame corticale potentialen. De gedachte is dat een verandering in die parameters ten grondslag ligt aan verbeteringen in het gedrag. Als dat laatste inderdaad in bescheiden mate optreedt, zou het nuttig zijn om te weten of het gepaard is gegaan met veranderingen in theta of langzame corticale potentialen. Als dat niet zo is, zou het kunnen dat de training onbedoeld hele andere hersenprocessen beïnvloedt. Dat zou weer implicaties moeten hebben voor de keuze van specifieke training bij toekomstige trials. Kortom, er gaapt nog een behoorlijke kloof tussen ‘evidence-based practice’ en de alledaagse klinische praktijk.
Leon Kenemans
zondag 22 maart 2009
In je hoofd halen
Een dikke twee jaar geleden vond in het Utrechtse winkelcentrum Overkapel een enorme gasexplosie plaats, waarbij verschillende mensen gewond raakten, waaronder een 12-jarig meisje ernstig. De explosie was het gevolg van een gaslek, dat weer werd veroorzaakt door een grondboring. Deze grondboring werd uitgevoerd in de veronderstelling dat er zich op de bewuste plek geen ondergrondse gasleidingen bevonden. Om te meten of dat laatste al dan niet het geval, gebruikten de uitvoerders, werknemers van IJB Geotechniek, een wichelroede (bron: AD/ UN 3 maart 2009). Een wichelroede, dat is toch een instrument waarvan de effectiviteit op geen enkele manier wetenschappelijk bewezen is? Inderdaad, voor het opsporen van ondergrondse waterleidingen of begraven objecten is herhaaldelijk en consistent aangetoond dat wichelen geen enkel positief effect heeft. Wel zijn er nog wat nader te verklaren positieve effecten van wichelen bij het opsporen van ondergrondse waterbronnen in droge gebieden (voor meer informatie, zie D. Deming in Ground Water, 2002, nr. 40). Tegen deze achtergrond hebben de uitvoerders van de grondboring op enig moment de beslissing genomen om de wichelroede-techniek toe te passen voor het opsporen van gasleidingen, met alle gevolgen van dien.
Menselijk beslissen is een complex proces. Beslissingen zijn gebaseerd op informatie; de informatie moet beschikbaar zijn; en de beslisser moet voldoende accurate informatie mee laten wegen in de beslissing alvorens tot actie over te gaan. Een voor de hand liggende bron van relevante informatie bestaat uit het effect dat een actie in een eerdere, vergelijkbare situatie heeft gehad. In het geval van wichelen zou je kunnen kijken naar de tests met waterleidingen, of besluiten dat er specifiek ten aanzien van gasleidingen helemaal niets bekend is. Dan nog zitten we met een techniek waarvan de veilige toepasbaarheid volstrekt onbewezen is. Dat moet dan ook nog afgezet worden tegen de mogelijke gevolgen van een verkeerde beslissing. Laten we hopen dat in dit geval de mensheid stevig lering trekt uit de uiteindelijke catastrofale knal die het gevolg was van de beslissing om geen andere opsporingsmethode te gebruiken dan wichelen.
Leren doe je van fouten, van negatieve feedback, maar ook van intern (in de hersenen) gedetecteerde conflicten, bijvoorbeeld tussen twee onverenigbare actie-mogelijkheden, zoals naar links en naar rechts sturen. De bedoeling is dat we bij een volgende keer dat een vergelijkbare situatie zich voordoet, ruimer van te voren weten of we naar links of naar rechts willen sturen, of sterker de voorkeur geven aan de actie waarmee we de negatieve feedback kunnen vermijden. Over dit soort leerprocessen is de laatste tien jaar een grote hoeveelheid neurofysiologische en neuro-chemische gegevens beschikbaar gekomen. Er zijn inmiddels een aantal fraaie theoretische modellen over hoe verschillende hersengebieden naar elkaar signaleren dat er een probleem is, een intern conflict, of een zelf-detecteerde fout in het gedrag, of een negatieve consequentie van een eigen actie. Hoewel deze modellen adequaat de beschikbare evidentie integreren, hebben ze ook speculatieve componenten nodig om het verhaal rond te krijgen.
Dat ziet er dan als volgt uit. We vereenvoudigen de hersenen tot een schil (cortex) en kern (subcortex). In de schil onderscheiden we de laterale frontale cortex, de mediale frontale cortex (met daarin de haast fameuze anterieure cingulate cortex), en de stukken cortex die informatie uit de zintuigen krijgen dan wel de motoriek aansturen. In de kern onderscheiden we het ventrale (onderste) en het dorsale (bovenste) striatum, grofweg corresponderend met de basale ganglia. Neem een situatie waarin een mens of dier een taak verricht wat meestentijds leidt tot een positief feedback-signaal (‘goed gedaan’), of gewoonweg een beloning verwacht die ook meestentijds gewoon ontvangen wordt. Dat leidt tot een min of meer continue invoer van de neurotransmitter dopamine in het ventrale striatum. De dopamine-binding zorgt dat het relatief rustig blijft in de gebieden waarin het ventrale striatum verder mee verbonden is, zoals het dorsale striatum en de mediale frontale cortex. Als er echter plots een negatief feedback-signaal klinkt (‘fout’), of de immer verwachte beloning blijft een keer uit, dan stokt de dopamine invoer in het ventrale striatum onmiddellijk en kortstondig. Deze dopamine-dip treedt op binnen een fractie van een seconde nadat de informatie dat er een probleem beschikbaar is gekomen (in de buitenwereld). Het gevolg van de dip is dat de met het ventrale striatum verbonden neuronen in het dorsale striatum en de mediale frontale cortex, eveneens kortstondig, over-actief worden. Deze over-activatie is overigens afhankelijk van signalering via weer andere neurotransmitters, zoals glutamaat. Er wordt en is zelfs zeer genadrukkelijk geclaimd dat de mediaal-frontale over-activatie direct meetbaar is met elektroden op de schedel, als de zogenaamde ‘error-‘ of ‘conflict-‘ of ‘feedback-related negativity’. De laatste twee stappen in de leer-cirkel betreffen het signaal dat vervolgens van mediale naar laterale frontale cortex wordt gezonden (‘hee, dat ging niet goed, doe er eens wat aan voor de volgende keer’). Bij mijn weten is dit signaal nog nooit echt zichtbaar gemaakt in mens of dier. Overdadige evidentie bestaat er wel voor de laatste schakel: signalen uit de laterale frontale cortex naar de sensorische en de motorische cortex, die er voor zorgen dat we in de directe toekomst gevoeliger zijn voor bepaalde informatie dan voor andere, of meer geneigd zijn tot de ene (want waarschijnlijk beloonde) actie dan tot de andere. Dat alles dus met het doel om bij een volgende gelegenheid de neiging tot een actie die minder negatieve gevolgen heeft groter te maken.
De implicatie is dat als er weinig dopamine is voor de signalering naar het ventrale striatum, dat een plotselinge dip in die dopamine-toevoer ook weinig effect heeft, en er een relatief klein ‘leer-signaal’ zal optreden. Als er relatief weinig dopamine beschikbaar is, zal er dus slecht geleerd worden van fouten, of van negatieve consequenties in het algemeen. Tevens zijn de signalen het leer-circuit afhankelijk van andere neurotransmitters, zoals glutamaat. De latere schakels, zoals het aanpassen van de gevoeligheid voor bepaalde informatie of de neiging om bepaalde acties te initiëren, hebben hun eigen neurotransmitters, en zijn bovendien beïnvloedbaar door meer of minder toevallig fluctuaties in de aandacht, of afleidende gebeurtenissen. Kortom, er is een ingewikkeld samenspel van factoren dat bepaalt wanneer we beslissen om sommige acties wel en andere niet uit te voeren, met alle mogelijke gevolgen van dien.
Leon Kenemans
Menselijk beslissen is een complex proces. Beslissingen zijn gebaseerd op informatie; de informatie moet beschikbaar zijn; en de beslisser moet voldoende accurate informatie mee laten wegen in de beslissing alvorens tot actie over te gaan. Een voor de hand liggende bron van relevante informatie bestaat uit het effect dat een actie in een eerdere, vergelijkbare situatie heeft gehad. In het geval van wichelen zou je kunnen kijken naar de tests met waterleidingen, of besluiten dat er specifiek ten aanzien van gasleidingen helemaal niets bekend is. Dan nog zitten we met een techniek waarvan de veilige toepasbaarheid volstrekt onbewezen is. Dat moet dan ook nog afgezet worden tegen de mogelijke gevolgen van een verkeerde beslissing. Laten we hopen dat in dit geval de mensheid stevig lering trekt uit de uiteindelijke catastrofale knal die het gevolg was van de beslissing om geen andere opsporingsmethode te gebruiken dan wichelen.
Leren doe je van fouten, van negatieve feedback, maar ook van intern (in de hersenen) gedetecteerde conflicten, bijvoorbeeld tussen twee onverenigbare actie-mogelijkheden, zoals naar links en naar rechts sturen. De bedoeling is dat we bij een volgende keer dat een vergelijkbare situatie zich voordoet, ruimer van te voren weten of we naar links of naar rechts willen sturen, of sterker de voorkeur geven aan de actie waarmee we de negatieve feedback kunnen vermijden. Over dit soort leerprocessen is de laatste tien jaar een grote hoeveelheid neurofysiologische en neuro-chemische gegevens beschikbaar gekomen. Er zijn inmiddels een aantal fraaie theoretische modellen over hoe verschillende hersengebieden naar elkaar signaleren dat er een probleem is, een intern conflict, of een zelf-detecteerde fout in het gedrag, of een negatieve consequentie van een eigen actie. Hoewel deze modellen adequaat de beschikbare evidentie integreren, hebben ze ook speculatieve componenten nodig om het verhaal rond te krijgen.
Dat ziet er dan als volgt uit. We vereenvoudigen de hersenen tot een schil (cortex) en kern (subcortex). In de schil onderscheiden we de laterale frontale cortex, de mediale frontale cortex (met daarin de haast fameuze anterieure cingulate cortex), en de stukken cortex die informatie uit de zintuigen krijgen dan wel de motoriek aansturen. In de kern onderscheiden we het ventrale (onderste) en het dorsale (bovenste) striatum, grofweg corresponderend met de basale ganglia. Neem een situatie waarin een mens of dier een taak verricht wat meestentijds leidt tot een positief feedback-signaal (‘goed gedaan’), of gewoonweg een beloning verwacht die ook meestentijds gewoon ontvangen wordt. Dat leidt tot een min of meer continue invoer van de neurotransmitter dopamine in het ventrale striatum. De dopamine-binding zorgt dat het relatief rustig blijft in de gebieden waarin het ventrale striatum verder mee verbonden is, zoals het dorsale striatum en de mediale frontale cortex. Als er echter plots een negatief feedback-signaal klinkt (‘fout’), of de immer verwachte beloning blijft een keer uit, dan stokt de dopamine invoer in het ventrale striatum onmiddellijk en kortstondig. Deze dopamine-dip treedt op binnen een fractie van een seconde nadat de informatie dat er een probleem beschikbaar is gekomen (in de buitenwereld). Het gevolg van de dip is dat de met het ventrale striatum verbonden neuronen in het dorsale striatum en de mediale frontale cortex, eveneens kortstondig, over-actief worden. Deze over-activatie is overigens afhankelijk van signalering via weer andere neurotransmitters, zoals glutamaat. Er wordt en is zelfs zeer genadrukkelijk geclaimd dat de mediaal-frontale over-activatie direct meetbaar is met elektroden op de schedel, als de zogenaamde ‘error-‘ of ‘conflict-‘ of ‘feedback-related negativity’. De laatste twee stappen in de leer-cirkel betreffen het signaal dat vervolgens van mediale naar laterale frontale cortex wordt gezonden (‘hee, dat ging niet goed, doe er eens wat aan voor de volgende keer’). Bij mijn weten is dit signaal nog nooit echt zichtbaar gemaakt in mens of dier. Overdadige evidentie bestaat er wel voor de laatste schakel: signalen uit de laterale frontale cortex naar de sensorische en de motorische cortex, die er voor zorgen dat we in de directe toekomst gevoeliger zijn voor bepaalde informatie dan voor andere, of meer geneigd zijn tot de ene (want waarschijnlijk beloonde) actie dan tot de andere. Dat alles dus met het doel om bij een volgende gelegenheid de neiging tot een actie die minder negatieve gevolgen heeft groter te maken.
De implicatie is dat als er weinig dopamine is voor de signalering naar het ventrale striatum, dat een plotselinge dip in die dopamine-toevoer ook weinig effect heeft, en er een relatief klein ‘leer-signaal’ zal optreden. Als er relatief weinig dopamine beschikbaar is, zal er dus slecht geleerd worden van fouten, of van negatieve consequenties in het algemeen. Tevens zijn de signalen het leer-circuit afhankelijk van andere neurotransmitters, zoals glutamaat. De latere schakels, zoals het aanpassen van de gevoeligheid voor bepaalde informatie of de neiging om bepaalde acties te initiëren, hebben hun eigen neurotransmitters, en zijn bovendien beïnvloedbaar door meer of minder toevallig fluctuaties in de aandacht, of afleidende gebeurtenissen. Kortom, er is een ingewikkeld samenspel van factoren dat bepaalt wanneer we beslissen om sommige acties wel en andere niet uit te voeren, met alle mogelijke gevolgen van dien.
Leon Kenemans
zondag 8 maart 2009
Werkzaamheid
Een belangrijk aspect van de ontwikkeling van nieuwe toepassingen voor geneesmiddelen is de klinische trial, ofwel het zogenaamde fase-3 onderzoek. Hierin wordt bij grote groepen patiënten, in verschillende instellingen en liefst in verschillende landen, gekeken of (a) de nieuwe toepassing van de stof werkelijk effectief is, en (b) of de mate van effectiviteit opweegt tegen de ongewenste bijwerkingen. Niet zo lang geleden (NRC-H, 22/2/09) betoogde de Groningse professor Trudy Dehue dat het verstandig zijn om klinische trials met geneesmiddelen uit te laten voeren door onafhankelijke onderzoekers zonder enige band met de industrie die het medicijn onwikkeld heeft. Dit zou met name moeten voorkomen dat door de industrie betaalde onderzoekers informatie uit dergelijke trials die de industrie niet welgevallig is achterhouden.
In Nederland ligt de verantwoordelijkheid voor het beoordelen of geneesmiddelen kunnen worden toegepast in de dagelijkse patiëntenzorg bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). De voorzitter daarvan, Bert Leufkens, reageerde (NRC-H, 27-2-09) op het artikel van Dehue met de stelling dat het CBG uitstekend in staat is om die afweging te maken op grond van de informatie die haar bereikt uit de door de industrie gecoördineerde trials. Ongetwijfeld, deze competentie staat buiten kijf, maar dan moet je wel alle informatie krijgen, en daar zou nu juist het probleem kunnen zitten. Inderdaad, zoals Leufkens stelt, het CGB heeft de gewoonte om door te vragen; maar zou het niet makkelijker zijn als de gevraagde informatie opgehoest moet worden door onafhankelijke onderzoekers die maar één doel voor ogen hebben, en dat is uit te vinden hoe het precies zit, en dat vervolgens zo nadrukkelijk mogelijk openbaar te maken?
De industrie reageerde bij monde van Henk Jan Out van Schering-Plough (NRC-H, 27-2-09). Zijn belangrijkste argument was dat onafhankelijke onderzoekers niet genoeg geld hebben om dergelijke studies volgens ‘Good Clinical Practice’ uit te voeren.”Het is ondenkbaar dat de farmaceutische industrie miljoenen gaat stoppen in (…) onafhankelijke onderzoekers (…) zonder (…) een controlemechanisme (…) of de studie correct wordt uitgevoerd”. Dat lijkt me vanzelfsprekend, en laten we dat dus gaan doen, financiering door de industrie van onafhankelijke onderzoekers die de klinische trials uitvoeren. Met dat controlemechanisme komt het wel goed, we hebben immers een CGB? Cruciaal is dat zowel onderzoekers als controlemechanisme werkelijk onafhankelijk zijn, dat wil zeggen niet persoonlijk (inkomen e.d.) afhankelijk zijn van de industrie, en liefst ook op geen enkele andere manier daaraan gelieerd.
Out merkt ook op dat het niet gepubliceerd krijgen van negatieve resultaten (het middel werkt niet beter dan placebo, of er zijn te veel of te ernstige bijwerkingen) misschien wel net zo vaak voorkomt bij onafhankelijke, bijvoorbeeld academische onderzoekers, als bij de industrie. In beide gevallen zou dat te maken hebben met de onwil van medische en farmacologische tijdschriften om negatieve resultaten te publiceren, vanuit het idee dat dergelijk onderzoek minder vaak geciteerd zou worden. Mijn eigen ervaring als onderzoeker is dat dat wel meevalt. Bij negatieve resultaten moet je extra argumentatie en evidentie leveren dat, als er werkelijk een positief effect geweest was (bijvoorbeeld: het middel werkt beter dan placebo), dat jij het met jouw methodes wel degelijk gevonden zou hebben. Dat bezorgt de onderzoeker extra werk, maar die moet dat niet erg vinden, want wil zelf maar al te graag weten of het werkelijk gevonden zou zijn als het er geweest was. Een probate manier om zulke extra evidentie te produceren is een replicatie van het negatieve resultaat in een ander laboratorium, liefst in een ander land, dat onafhankelijk is van je eigen instituut, en bevolkt wordt door onafhankelijke onderzoekers.
Leufkens merkt verder op dat ontwikkeling van nieuwe toepassingen te belangrijk is om de regie aan de industrie over te laten. Dat zouden we dan moeten zien bij het zo geheten fase-2-onderzoek, waarin bij een relatief kleine groep patiënten de mogelijke werkzaamheid van een nieuwe toepassing wordt onderzocht. Een goed voorbeeld werd vorig jaar gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry (165, p. 931). Twee groepen Amerikaanse onderzoekers hadden elk een mogelijke nieuwe toepassing tegen schizofrenie onderzocht, de ontwrichtende hersenziekte die gepaard gaat met uiteenlopende symptomen als hallucinaties en wanen, chaotisch denken en taalgebruik, en vlak gevoelsleven. In beide gevallen ging het om de toepassing van een nieuw idee, namelijk dat er bij schizofrenie iets aan de hand is met het acetylcholine neurotransmitter-syteem. Deze chemische boodschapper tussen zenuwcellen maakt gebruik van twee overkoepelende klassen receptoren, die van het muscarine- en die van het nicotine-type. Het idee was gebaseerd op uiteenlopende evidentie, van interacties tussen het al langer bij schizofrenie gebruikte middel clozapine met muscarine-receptoren, tot en met de observatie dat schizofrenie-patiënten buiten-proportioneel veel roken.
In beide studies hadden de gebruikte stoffen, xanomeline (voor de muscarine-receptor) en DMXB-A (nicotine), een gematigd positief effect, net voldoende om verder onderzoek wenselijk en nuttig te achten. Volgens een bijgaande editorial van dit tamelijk vooraanstaande tijdschrift is er met dit soort onderzoek sprake van dat ‘the tide may be turning and that rational drug development may have arrived in psychiatry.’ Anders gezegd, in plaats van nieuwe toepassingen op basis van toevallige observaties van effecten van stoffen die ergens anders voor ontwikkeld waren, gaat het in dit geval om het resultaat van een theoretische analyse van de factoren die de ziekte veroorzaken en/ of in stand houden. De onderzoekers in de twee groepen zijn overwegend in dienst van universiteiten en ziekenhuizen, maar tegelijkertijd op allerlei manieren sterk gelieerd aan de farmaceutische industrie. Voor fase-2-onderzoek kan dit dus nuttige, en dit geval positieve, resultaten opleveren. Maar ook bij dit soort onderzoek kost het de nodige hoofdbrekens en extra inspanningen om een eventueel negatief resultaat toch te publiceren.
Leon Kenemans
In Nederland ligt de verantwoordelijkheid voor het beoordelen of geneesmiddelen kunnen worden toegepast in de dagelijkse patiëntenzorg bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). De voorzitter daarvan, Bert Leufkens, reageerde (NRC-H, 27-2-09) op het artikel van Dehue met de stelling dat het CBG uitstekend in staat is om die afweging te maken op grond van de informatie die haar bereikt uit de door de industrie gecoördineerde trials. Ongetwijfeld, deze competentie staat buiten kijf, maar dan moet je wel alle informatie krijgen, en daar zou nu juist het probleem kunnen zitten. Inderdaad, zoals Leufkens stelt, het CGB heeft de gewoonte om door te vragen; maar zou het niet makkelijker zijn als de gevraagde informatie opgehoest moet worden door onafhankelijke onderzoekers die maar één doel voor ogen hebben, en dat is uit te vinden hoe het precies zit, en dat vervolgens zo nadrukkelijk mogelijk openbaar te maken?
De industrie reageerde bij monde van Henk Jan Out van Schering-Plough (NRC-H, 27-2-09). Zijn belangrijkste argument was dat onafhankelijke onderzoekers niet genoeg geld hebben om dergelijke studies volgens ‘Good Clinical Practice’ uit te voeren.”Het is ondenkbaar dat de farmaceutische industrie miljoenen gaat stoppen in (…) onafhankelijke onderzoekers (…) zonder (…) een controlemechanisme (…) of de studie correct wordt uitgevoerd”. Dat lijkt me vanzelfsprekend, en laten we dat dus gaan doen, financiering door de industrie van onafhankelijke onderzoekers die de klinische trials uitvoeren. Met dat controlemechanisme komt het wel goed, we hebben immers een CGB? Cruciaal is dat zowel onderzoekers als controlemechanisme werkelijk onafhankelijk zijn, dat wil zeggen niet persoonlijk (inkomen e.d.) afhankelijk zijn van de industrie, en liefst ook op geen enkele andere manier daaraan gelieerd.
Out merkt ook op dat het niet gepubliceerd krijgen van negatieve resultaten (het middel werkt niet beter dan placebo, of er zijn te veel of te ernstige bijwerkingen) misschien wel net zo vaak voorkomt bij onafhankelijke, bijvoorbeeld academische onderzoekers, als bij de industrie. In beide gevallen zou dat te maken hebben met de onwil van medische en farmacologische tijdschriften om negatieve resultaten te publiceren, vanuit het idee dat dergelijk onderzoek minder vaak geciteerd zou worden. Mijn eigen ervaring als onderzoeker is dat dat wel meevalt. Bij negatieve resultaten moet je extra argumentatie en evidentie leveren dat, als er werkelijk een positief effect geweest was (bijvoorbeeld: het middel werkt beter dan placebo), dat jij het met jouw methodes wel degelijk gevonden zou hebben. Dat bezorgt de onderzoeker extra werk, maar die moet dat niet erg vinden, want wil zelf maar al te graag weten of het werkelijk gevonden zou zijn als het er geweest was. Een probate manier om zulke extra evidentie te produceren is een replicatie van het negatieve resultaat in een ander laboratorium, liefst in een ander land, dat onafhankelijk is van je eigen instituut, en bevolkt wordt door onafhankelijke onderzoekers.
Leufkens merkt verder op dat ontwikkeling van nieuwe toepassingen te belangrijk is om de regie aan de industrie over te laten. Dat zouden we dan moeten zien bij het zo geheten fase-2-onderzoek, waarin bij een relatief kleine groep patiënten de mogelijke werkzaamheid van een nieuwe toepassing wordt onderzocht. Een goed voorbeeld werd vorig jaar gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry (165, p. 931). Twee groepen Amerikaanse onderzoekers hadden elk een mogelijke nieuwe toepassing tegen schizofrenie onderzocht, de ontwrichtende hersenziekte die gepaard gaat met uiteenlopende symptomen als hallucinaties en wanen, chaotisch denken en taalgebruik, en vlak gevoelsleven. In beide gevallen ging het om de toepassing van een nieuw idee, namelijk dat er bij schizofrenie iets aan de hand is met het acetylcholine neurotransmitter-syteem. Deze chemische boodschapper tussen zenuwcellen maakt gebruik van twee overkoepelende klassen receptoren, die van het muscarine- en die van het nicotine-type. Het idee was gebaseerd op uiteenlopende evidentie, van interacties tussen het al langer bij schizofrenie gebruikte middel clozapine met muscarine-receptoren, tot en met de observatie dat schizofrenie-patiënten buiten-proportioneel veel roken.
In beide studies hadden de gebruikte stoffen, xanomeline (voor de muscarine-receptor) en DMXB-A (nicotine), een gematigd positief effect, net voldoende om verder onderzoek wenselijk en nuttig te achten. Volgens een bijgaande editorial van dit tamelijk vooraanstaande tijdschrift is er met dit soort onderzoek sprake van dat ‘the tide may be turning and that rational drug development may have arrived in psychiatry.’ Anders gezegd, in plaats van nieuwe toepassingen op basis van toevallige observaties van effecten van stoffen die ergens anders voor ontwikkeld waren, gaat het in dit geval om het resultaat van een theoretische analyse van de factoren die de ziekte veroorzaken en/ of in stand houden. De onderzoekers in de twee groepen zijn overwegend in dienst van universiteiten en ziekenhuizen, maar tegelijkertijd op allerlei manieren sterk gelieerd aan de farmaceutische industrie. Voor fase-2-onderzoek kan dit dus nuttige, en dit geval positieve, resultaten opleveren. Maar ook bij dit soort onderzoek kost het de nodige hoofdbrekens en extra inspanningen om een eventueel negatief resultaat toch te publiceren.
Leon Kenemans
zondag 22 februari 2009
REËLE GETALLEN
Een zwart blokje verdwijnt achter een scherm, meteen daarna verschijnt aan de andere kant van het scherm een wit blokje dat in dezelfde richting beweegt. Een gemiddeld kind van 3 maanden (!) concludeert dan dat achter het scherm het zwarte blokje tegen het witte heeft gebotst. Dit inzicht in de mentale processen van een 0-jarige is gebaseerd op kijktijd-onderzoek: kinderen kijken langer naar verassende gebeurtenissen dan naar voorspelbare. Nadat de baby gewend is geraakt aan de gang van zaken achter het scherm, wordt hij of zij geconfronteerd met twee nieuwe situaties. In de eerste botst het zwarte blokje daadwerkelijk, en nu zichtbaar, tegen het witte op. In de tweede situatie gaat het witte even goed bewegen, maar daaraan voorafgaand komt het zwarte blokje tot stilstand zonder contact te maken met het witte. Deze laatste gang van zaken leidt tot langere kijktijden, zelfs bij kinderen van 3 maanden.
Kijktijd-onderzoek veronderstelt dat de betreffende kinderen langer naar iets kijken naarmate het interessanter, belangrijker, of verrassender is. Dat is een niet al te exorbitante aanname, die verstrekkende inzichten over mentale processen bij hele jonge kinderen mogelijk maakt. Kijktijd-onderzoek heeft zo ook laten zien dat kinderen die zien dat een object achter een scherm verborgen wordt maar daarna op geen enkele manier talen naar dat object, wel degelijk ‘weten’ dat het object zich daar bevindt. Ze kijken namelijk langer als er iets met het scherm gebeurt wat strijdig is met de aanwezigheid van het verborgen object (bijvoorbeeld als het scherm plat neervalt).
Kijktijd-onderzoek heeft uitgewezen dat kinderen van 6 maanden het verschil ‘weten’ tussen een groepje van 8 stippen en een groepje van 16 stippen. Laat ze tien keer achter elkaar een groepje van 16 zien, en ze kijken steeds minder lang. Volgt er dan ineens een groepje van 8 stippen, dan kijken ze weer langer. Belangrijk in dit soort onderzoek is dat allerlei andere variabelen, zoals de totale oppervlakte die bedekt wordt door stippen, niet verschilt tussen de twee hoeveelheden, of dat de stippen niet systematisch dichter op elkaar zitten bij de grote hoeveelheid. Ook als voor dergelijke variabelen gecontroleerd wordt, laten kinderen van 6 maanden nog steeds zien dat ze het verschil ‘weten’ tussen 8 en 16. Hetzelfde resultaat is gevonden voor sequenties van verschillende hoeveelheden tonen.
Ook hersencellen van apen, in de zogenaamde intra-pariëtale sulcus (IPS), enigszins boven achterin in het hoofd, kunnen onderscheiden tussen verschillende hoeveelheden. Net zoals in andere hersengebieden de ene zenuwcel reageert op groen maar niet op rood, en de andere dat precies andersom doet, reageert in de IPS de ene cel specifiek op 16 stippen, en de andere specifiek op 8. Ook van de IPS bij mensen is vastgesteld dat een specifieke subregio (HIPS, ofwel de horizontale IPS) betrokken is bij het onderscheiden van hoeveelheden. Dit gebied licht op in fMRI scans naarmate de vergelijking tussen verschillende hoeveelheden moeilijker wordt. Dyscalculie, een specifiek onvermogen om hoeveelheden en getallen te manipuleren, wordt gekenmerkt door een al even specifieke reductie van grijze stof (lees: hersencellen) in de IPS.
Al deze gegevens wijzen op een hersenmechanisme dat al klaar ligt bij de geboorte, en ons en andere dieren in staat stelt om hoeveelheden te onderscheiden, en wellicht te manipuleren. Deze capaciteit wordt ‘number sense’ genoemd en betreft dus hoeveelheden, aantallen, of wel getallen, zonder enige symbolische aanduiding (bijvoorbeeld in de vorm van cijfers).
Op weg naar de volwassenheid gebeuren er een aantal dingen: De number sense wordt steeds nauwkeuriger (beter in staat te onderscheiden tussen meer gelijkende hoeveelheden), en er wordt een koppeling met symbolen geleerd (bijvoorbeeld ‘16’ of ‘8’). Verder leren we een aantal regels, bijvoorbeeld de tafels van vermenigvuldiging. Ten slotte leren we die regels toepassen, bijvoorbeeld in meer of minder complexe vermenigvuldigingen of delingen.
Het zogenaamde ‘realistische rekenen’ stoelt op de overtuiging dat de toepassing van de regels (bijvoorbeeld in de vorm van een staartdeling) niet op een specifieke manier geschoold moet worden, maar als het ware zelf door het kind ontdekt moet worden en op die manier ook vele vormen aan kan nemen. In de extreme variant worden zelfs de regels (bijvoorbeeld de tafels) niet aangeleerd. Uit bovenstaande analyse mag blijken dat er met die methode een veel groter beroep gedaan wordt op wat een kind op eigen houtje op basis van de aangeboren number sense kan ontwikkelen. Dat zal dus redelijk goed gaan voor een kind met een dikke HIPS, maar minder voor eentje met minder grijze stof in dat gebied; de laatste zal juist baat hebben bij extra aangeleerde regels en toepassingen, die een beroep doen op andere hersengebieden (bijvoorbeeld die geassocieerd met taal), en liefst zo eenduidig mogelijk zijn.
Maar misschien kan de realistische methode juist number sense (en de HIPS) verder helpen ontwikkelen? Dat valt niet geheel uit te sluiten, maar in het algemeen geldt dat basale functies zoals number sense en de daarmee geassocieerde organisatie van de hersenen al vroeg in het leven vastleggen, bepaald als ze zijn door een interactie tussen genetische predispositie en peri-natale omgevingsfactoren (bijvoorbeeld gedrag of omstandigheden van de moeder tijdens de zwangerschap). Aan de andere kant: onderzoek van Klingberg en collega’s heeft uitgewezen dat basale ‘executieve functies’ zoals korte-termijn geheugen en aandacht kunnen verbeteren door langdurige training, zelfs bij volwassenen. Deze verbeteringen gingen gepaard met verhoogde activiteit in gebieden in de frontale cortex die gewoonlijk geassocieerd worden met dergelijke executieve functies, en met verbeterde prestaties op een test voor algemeen cognitief vermogen.
De executieve functies zijn bij uitstek mechanismen die de werking van andere hersenmechanismen reguleren. Bij die laatste categorie horen waarschijnlijk ook number sense en de groep neuronen in de HIPS die number sense mogelijk maken. Als zodanig is number sense dus iets waarvan de inzet door andere (executieve) functies gereguleerd wordt, maar waaraan op zichzelf niet veel meer te versleutelen is. Vanuit die optiek zou je number sense moeten leren gebruiken door andere functies te oefenen: executieve functies in het algemeen, maar zeker ook de specifieke regels en toepassingen die nodig zijn om goed te kunnen rekenen.
Leon Kenemans
Kijktijd-onderzoek veronderstelt dat de betreffende kinderen langer naar iets kijken naarmate het interessanter, belangrijker, of verrassender is. Dat is een niet al te exorbitante aanname, die verstrekkende inzichten over mentale processen bij hele jonge kinderen mogelijk maakt. Kijktijd-onderzoek heeft zo ook laten zien dat kinderen die zien dat een object achter een scherm verborgen wordt maar daarna op geen enkele manier talen naar dat object, wel degelijk ‘weten’ dat het object zich daar bevindt. Ze kijken namelijk langer als er iets met het scherm gebeurt wat strijdig is met de aanwezigheid van het verborgen object (bijvoorbeeld als het scherm plat neervalt).
Kijktijd-onderzoek heeft uitgewezen dat kinderen van 6 maanden het verschil ‘weten’ tussen een groepje van 8 stippen en een groepje van 16 stippen. Laat ze tien keer achter elkaar een groepje van 16 zien, en ze kijken steeds minder lang. Volgt er dan ineens een groepje van 8 stippen, dan kijken ze weer langer. Belangrijk in dit soort onderzoek is dat allerlei andere variabelen, zoals de totale oppervlakte die bedekt wordt door stippen, niet verschilt tussen de twee hoeveelheden, of dat de stippen niet systematisch dichter op elkaar zitten bij de grote hoeveelheid. Ook als voor dergelijke variabelen gecontroleerd wordt, laten kinderen van 6 maanden nog steeds zien dat ze het verschil ‘weten’ tussen 8 en 16. Hetzelfde resultaat is gevonden voor sequenties van verschillende hoeveelheden tonen.
Ook hersencellen van apen, in de zogenaamde intra-pariëtale sulcus (IPS), enigszins boven achterin in het hoofd, kunnen onderscheiden tussen verschillende hoeveelheden. Net zoals in andere hersengebieden de ene zenuwcel reageert op groen maar niet op rood, en de andere dat precies andersom doet, reageert in de IPS de ene cel specifiek op 16 stippen, en de andere specifiek op 8. Ook van de IPS bij mensen is vastgesteld dat een specifieke subregio (HIPS, ofwel de horizontale IPS) betrokken is bij het onderscheiden van hoeveelheden. Dit gebied licht op in fMRI scans naarmate de vergelijking tussen verschillende hoeveelheden moeilijker wordt. Dyscalculie, een specifiek onvermogen om hoeveelheden en getallen te manipuleren, wordt gekenmerkt door een al even specifieke reductie van grijze stof (lees: hersencellen) in de IPS.
Al deze gegevens wijzen op een hersenmechanisme dat al klaar ligt bij de geboorte, en ons en andere dieren in staat stelt om hoeveelheden te onderscheiden, en wellicht te manipuleren. Deze capaciteit wordt ‘number sense’ genoemd en betreft dus hoeveelheden, aantallen, of wel getallen, zonder enige symbolische aanduiding (bijvoorbeeld in de vorm van cijfers).
Op weg naar de volwassenheid gebeuren er een aantal dingen: De number sense wordt steeds nauwkeuriger (beter in staat te onderscheiden tussen meer gelijkende hoeveelheden), en er wordt een koppeling met symbolen geleerd (bijvoorbeeld ‘16’ of ‘8’). Verder leren we een aantal regels, bijvoorbeeld de tafels van vermenigvuldiging. Ten slotte leren we die regels toepassen, bijvoorbeeld in meer of minder complexe vermenigvuldigingen of delingen.
Het zogenaamde ‘realistische rekenen’ stoelt op de overtuiging dat de toepassing van de regels (bijvoorbeeld in de vorm van een staartdeling) niet op een specifieke manier geschoold moet worden, maar als het ware zelf door het kind ontdekt moet worden en op die manier ook vele vormen aan kan nemen. In de extreme variant worden zelfs de regels (bijvoorbeeld de tafels) niet aangeleerd. Uit bovenstaande analyse mag blijken dat er met die methode een veel groter beroep gedaan wordt op wat een kind op eigen houtje op basis van de aangeboren number sense kan ontwikkelen. Dat zal dus redelijk goed gaan voor een kind met een dikke HIPS, maar minder voor eentje met minder grijze stof in dat gebied; de laatste zal juist baat hebben bij extra aangeleerde regels en toepassingen, die een beroep doen op andere hersengebieden (bijvoorbeeld die geassocieerd met taal), en liefst zo eenduidig mogelijk zijn.
Maar misschien kan de realistische methode juist number sense (en de HIPS) verder helpen ontwikkelen? Dat valt niet geheel uit te sluiten, maar in het algemeen geldt dat basale functies zoals number sense en de daarmee geassocieerde organisatie van de hersenen al vroeg in het leven vastleggen, bepaald als ze zijn door een interactie tussen genetische predispositie en peri-natale omgevingsfactoren (bijvoorbeeld gedrag of omstandigheden van de moeder tijdens de zwangerschap). Aan de andere kant: onderzoek van Klingberg en collega’s heeft uitgewezen dat basale ‘executieve functies’ zoals korte-termijn geheugen en aandacht kunnen verbeteren door langdurige training, zelfs bij volwassenen. Deze verbeteringen gingen gepaard met verhoogde activiteit in gebieden in de frontale cortex die gewoonlijk geassocieerd worden met dergelijke executieve functies, en met verbeterde prestaties op een test voor algemeen cognitief vermogen.
De executieve functies zijn bij uitstek mechanismen die de werking van andere hersenmechanismen reguleren. Bij die laatste categorie horen waarschijnlijk ook number sense en de groep neuronen in de HIPS die number sense mogelijk maken. Als zodanig is number sense dus iets waarvan de inzet door andere (executieve) functies gereguleerd wordt, maar waaraan op zichzelf niet veel meer te versleutelen is. Vanuit die optiek zou je number sense moeten leren gebruiken door andere functies te oefenen: executieve functies in het algemeen, maar zeker ook de specifieke regels en toepassingen die nodig zijn om goed te kunnen rekenen.
Leon Kenemans
zondag 1 februari 2009
Oude drugs in nieuwe zakken
Ouderwetse anti-depressiva en anti-psychotica werden in eerste instantie voor iets heel anders gebruikt (bijv. tuberculose), totdat toevallig hun positieve effecten bij depressie en schizofrenie aan het licht kwamen. Clonazepine is tegenwoordig een geprefereerd middel bij de behandeling van schizofrenie, maar werd oorspronkelijk ontwikkeld als anti-depressivum. Ook het gegeven dat psycho-stimulantia, zoals amfetamine, bij drukke kinderen juist een positief effect kunnen hebben, is gebaseerd op een toevallige bevinding. Ritalin (methylfenidaat), op dit moment nog het best werkende middel bij AD/HD, is oorspronkelijk gepresenteerd als remedie voor een bepaald soort progressieve doofheid. Kortom, allerlei middelen die voorgeschreven worden door psychiaters voor bepaalde aandoeningen zijn oorspronkelijk ontwikkeld met een heel ander oogmerk.
Vanzelfsprekend gebeurt het omgekeerde ook vaak. Jarenlang onderzoek bij knaagdieren, vaak ten koste van miljoenen euro’s, kan leiden tot de overtuiging dat een middel ook een gunstige werking bij mensen kan hebben. Vaak valt dit dan tegen. De angst-remmende werking van stoffen wordt bij knaagdieren vaak onderzocht door het dier bang te maken (voor een pijnlijke elektrische schok), en dan volgens te meten hoe hard het schrikt van een hard geluid. Bange dieren schrikken harder, en een stof die angst onderdrukt, moet deze ‘gepotentieerde schrik-reactie’ ook onderdrukken. Hetzelfde principe werkt ook bij mensen: bange mensen schrikken harder. De stoffen die deze schrik-potentiatie onderdrukken bij knaagdieren, doen dit echter lang niet altijd bij mensen. Sterker nog, stoffen die op deze manier in een proces van jaren ontwikkeld zijn in diermodellen, werken soms helemaal niet angst-remmend bij mensen, ook niet in het dagelijkse leven. In veel gevallen is de werkzaamheid in een dier-model een slechte voorspeller voor die in mensen. Wat doen we met die stoffen, waarvan de ontwikkeling vaak miljoenen euro’s gekost heeft?
Om de inspanningen van dergelijk onderzoek bij dieren toch nog iets te laten opleveren, moet er onderzocht worden wat de stof nu precies doet in de hersenen van mensen. Een belangrijk verschil tussen knaagdieren en mensen is de omvang van de prefrontale cortex, het voorste en gedeelte van de buitenste schors van de hersenen. Dit is bij mensen disproportioneel ontwikkeld, en een groot deel van de oorzaken van gedragsstoornissen bij mensen wordt toegerekend aan het disfunctioneren van de verbindingen tussen de prefrontale cortex en de rest van de hersenen. Dit zou een reden kunnen zijn waarom bijvoorbeeld potentiële angst-remmers anders werken bij dieren dan bij mensen: angst bij dieren wordt op een andere manier gerealiseerd EN gereguleerd dan bij mensen. Onderzoeken wat zulke stoffen doen in het menselijk brein kan tegenwoordig heel goed met methodes als functionele magnetische resonantie-imaging en electro-encefalografie.
Sommige stoffen, zoals ritalin, werken bij veel patiënten goed, maar hebben bij zo’n 30 tot 40 % niet het gewenste effect. Pas de laatste tijd begint het duidelijk te worden wat zo’n stof eigenlijk doet in de menselijke hersenen, en vooral hoe zich dat verhoudt tot wat er afwijkt in het brein van tenminste een aantal patiënten. Zo is de laatste maanden duidelijk geworden dat stoffen als ritalin en atomoxetine (strattera) een gunstig effect hebben op de signalen in een hersen-circuit waarin een controlerend gebied ergens in de prefrontale cortex ervoor zorgt dat signalen uit weer andere gebieden, waar zintuiglijke informatie verwerkt wordt, goed aankomen in nog weer andere gebieden om zodoende gedrag adequaat te reguleren (zie de recente on-line publicaties van het tijdschrift Biological Psychiatry). Nu we dit weten kunnen we gaan kijken wat er indit opzicht al dan niet mis in de hersenen van patiënten die niet goed reageren op deze medicijnen.
Er zijn inmiddels waarschijnlijk tientallen stoffen waarvan een positief effect op gedragsproblemen is aangetoond bij dieren, en soms bij mensen. Vaak is van deze stoffen bekend hoe ze interacteren met neurotransmitters, maar nog niet welke impact dat heeft op de effectiviteit van de verbindingen in menselijke hersenen, met name vanuit en naar de prefrontale cortex. We kunnen twee dingen doen. Ten eerste kijken we naar gezonde vrijwilligers, waarbij we de communicatie met de prefrontale cortex verstoren en vaststellen op welke manier ze slechter gaan functioneren. Op die manier komen we te weten hoe patiënten die op die manier problematisch functioneren geholpen kunnen worden. Ten tweede kijken we bij diezelfde patiënten of een stof die juist in dezelfde verbindingen met de PFC de signalen verbetert inderdaad ook de gedragsproblemen verbetert.
Tenslotte: het omgekeerde kan ook, en belooft misschien nog meer. Een grondige analyse van de manier waarop menselijke hersen-circuits menselijk gedrag bepalen leidt tot nieuwe ideeën over de invloed van geneesmiddelen, die werken op deze circuits en zodoende het gedrag (positief) kunnen beïnvloeden. Op basis van dit soort analyses kan een nog niet eerder voorziene link gelegd worden tussen bepaalde neurotransmitter-systemen en specifieke aandoeningen. Zo is recent duidelijk geworden dat bij de meest voorkomende vorm van pathologische angst het slecht kunnen leren van wat werkelijk bedreigend is en wat niet een rol speelt. Dergelijke leerprocessen worden gestimuleerd door de neurotransmitter dopamine, maar stoffen die de werking van dopamine bevorderen worden tot nu toe niet gebruikt bij angststoornissen. Ritalin is zo’n stof, maar werkt niet alleen specifiek op dopamine, en er zijn dus nog betere mogelijkheden denkbaar.
Stoffen met een dergelijke mogelijke toepassing zijn al in grote getale beschikbaar. Alle nodige tests voor veiligheid en het bereik van effectieve doseringen zonder bijwerkingen bij mensen zijn uitgevoerd, en dit kostbare deel van het ontwikkelingstraject hoeft dus niet opnieuw afgelegd te worden. Het enige wat rest is dat de nieuwe link tussen zo’n categorie van bestaande stoffen en menselijk disfunctioneren getoetst moet worden. Dit is de essentie van wat er zo’n anderhalf jaar geleden al in Nature is voorgesteld, in het artikel ‘New uses for old drugs’ (2007, 448: 645-646). Het zou verstandig zijn om, in deze tijd van schaarser wordende onderzoeksmiddelen, aan deze benadering een hoge prioriteit te geven.
Leon Kenemans
Vanzelfsprekend gebeurt het omgekeerde ook vaak. Jarenlang onderzoek bij knaagdieren, vaak ten koste van miljoenen euro’s, kan leiden tot de overtuiging dat een middel ook een gunstige werking bij mensen kan hebben. Vaak valt dit dan tegen. De angst-remmende werking van stoffen wordt bij knaagdieren vaak onderzocht door het dier bang te maken (voor een pijnlijke elektrische schok), en dan volgens te meten hoe hard het schrikt van een hard geluid. Bange dieren schrikken harder, en een stof die angst onderdrukt, moet deze ‘gepotentieerde schrik-reactie’ ook onderdrukken. Hetzelfde principe werkt ook bij mensen: bange mensen schrikken harder. De stoffen die deze schrik-potentiatie onderdrukken bij knaagdieren, doen dit echter lang niet altijd bij mensen. Sterker nog, stoffen die op deze manier in een proces van jaren ontwikkeld zijn in diermodellen, werken soms helemaal niet angst-remmend bij mensen, ook niet in het dagelijkse leven. In veel gevallen is de werkzaamheid in een dier-model een slechte voorspeller voor die in mensen. Wat doen we met die stoffen, waarvan de ontwikkeling vaak miljoenen euro’s gekost heeft?
Om de inspanningen van dergelijk onderzoek bij dieren toch nog iets te laten opleveren, moet er onderzocht worden wat de stof nu precies doet in de hersenen van mensen. Een belangrijk verschil tussen knaagdieren en mensen is de omvang van de prefrontale cortex, het voorste en gedeelte van de buitenste schors van de hersenen. Dit is bij mensen disproportioneel ontwikkeld, en een groot deel van de oorzaken van gedragsstoornissen bij mensen wordt toegerekend aan het disfunctioneren van de verbindingen tussen de prefrontale cortex en de rest van de hersenen. Dit zou een reden kunnen zijn waarom bijvoorbeeld potentiële angst-remmers anders werken bij dieren dan bij mensen: angst bij dieren wordt op een andere manier gerealiseerd EN gereguleerd dan bij mensen. Onderzoeken wat zulke stoffen doen in het menselijk brein kan tegenwoordig heel goed met methodes als functionele magnetische resonantie-imaging en electro-encefalografie.
Sommige stoffen, zoals ritalin, werken bij veel patiënten goed, maar hebben bij zo’n 30 tot 40 % niet het gewenste effect. Pas de laatste tijd begint het duidelijk te worden wat zo’n stof eigenlijk doet in de menselijke hersenen, en vooral hoe zich dat verhoudt tot wat er afwijkt in het brein van tenminste een aantal patiënten. Zo is de laatste maanden duidelijk geworden dat stoffen als ritalin en atomoxetine (strattera) een gunstig effect hebben op de signalen in een hersen-circuit waarin een controlerend gebied ergens in de prefrontale cortex ervoor zorgt dat signalen uit weer andere gebieden, waar zintuiglijke informatie verwerkt wordt, goed aankomen in nog weer andere gebieden om zodoende gedrag adequaat te reguleren (zie de recente on-line publicaties van het tijdschrift Biological Psychiatry). Nu we dit weten kunnen we gaan kijken wat er indit opzicht al dan niet mis in de hersenen van patiënten die niet goed reageren op deze medicijnen.
Er zijn inmiddels waarschijnlijk tientallen stoffen waarvan een positief effect op gedragsproblemen is aangetoond bij dieren, en soms bij mensen. Vaak is van deze stoffen bekend hoe ze interacteren met neurotransmitters, maar nog niet welke impact dat heeft op de effectiviteit van de verbindingen in menselijke hersenen, met name vanuit en naar de prefrontale cortex. We kunnen twee dingen doen. Ten eerste kijken we naar gezonde vrijwilligers, waarbij we de communicatie met de prefrontale cortex verstoren en vaststellen op welke manier ze slechter gaan functioneren. Op die manier komen we te weten hoe patiënten die op die manier problematisch functioneren geholpen kunnen worden. Ten tweede kijken we bij diezelfde patiënten of een stof die juist in dezelfde verbindingen met de PFC de signalen verbetert inderdaad ook de gedragsproblemen verbetert.
Tenslotte: het omgekeerde kan ook, en belooft misschien nog meer. Een grondige analyse van de manier waarop menselijke hersen-circuits menselijk gedrag bepalen leidt tot nieuwe ideeën over de invloed van geneesmiddelen, die werken op deze circuits en zodoende het gedrag (positief) kunnen beïnvloeden. Op basis van dit soort analyses kan een nog niet eerder voorziene link gelegd worden tussen bepaalde neurotransmitter-systemen en specifieke aandoeningen. Zo is recent duidelijk geworden dat bij de meest voorkomende vorm van pathologische angst het slecht kunnen leren van wat werkelijk bedreigend is en wat niet een rol speelt. Dergelijke leerprocessen worden gestimuleerd door de neurotransmitter dopamine, maar stoffen die de werking van dopamine bevorderen worden tot nu toe niet gebruikt bij angststoornissen. Ritalin is zo’n stof, maar werkt niet alleen specifiek op dopamine, en er zijn dus nog betere mogelijkheden denkbaar.
Stoffen met een dergelijke mogelijke toepassing zijn al in grote getale beschikbaar. Alle nodige tests voor veiligheid en het bereik van effectieve doseringen zonder bijwerkingen bij mensen zijn uitgevoerd, en dit kostbare deel van het ontwikkelingstraject hoeft dus niet opnieuw afgelegd te worden. Het enige wat rest is dat de nieuwe link tussen zo’n categorie van bestaande stoffen en menselijk disfunctioneren getoetst moet worden. Dit is de essentie van wat er zo’n anderhalf jaar geleden al in Nature is voorgesteld, in het artikel ‘New uses for old drugs’ (2007, 448: 645-646). Het zou verstandig zijn om, in deze tijd van schaarser wordende onderzoeksmiddelen, aan deze benadering een hoge prioriteit te geven.
Leon Kenemans
zondag 18 januari 2009
Nicotinespiegel
18 januari 2009
Er is een boek verschenen van Marco Iacoboni, over Spiegelneuronen. Spiegelneuronen zijn hersencellen die heel specifiek actief worden als het brein een handeling van iemand anders waarneemt (en voor elk spiegelneuron is dat weer een andere handeling). Als het eigen brein zich voorneemt diezelfde handeling zelf te gaan uitvoeren, wordt datzelfde spiegelneuron nog actiever.
In de recensie van het boek in NRC-H (17/1/09) werd geopperd dat spiegelneuronen ontstaan zijn via imitatie. Dat lijkt me een beetje de omgekeerde wereld: spiegelneuronen zijn een gegeven, en imitatie is een bepaald gedraag dat we willen verklaren. Zou het niet eerder zo zijn dat de spiegelneuronen van een babytje reageren op de handeling van een volwassene? Bij herhaalde observatie van die handeling blijft het spiegelneuron reageren, maar de ene keer net wat harder dan de andere (spontane fluctuaties die in alle biologische systemen optreden). Het wachten is dan alleen nog op een toevallige overschrijding van de drempel, die ervoor zorgt dat de activiteit van het spiegelneuron leidt tot een eigen handeling (van het babytje). Dan heb je een eerste imitatie, en dat zet vervolgens weer een keten van tegen- en herhaalde reacties in gang.
Menigeen zal zich ondertussen, na ruim twee weken in het nieuwe jaar, al weer vertwijfeld hebben afgevraagd hoe hij of zij ooit echt van roken af zal kunnen komen. Een deel van het probleem, zowel van het ooit beginnen als van het steeds weer opnieuw beginnen, zou ‘m best kunnen zitten in onze spiegelneuronen; zien roken doet roken! Stoppen is behoorlijk moeilijk, maar toch niet geheel onmogelijk. In het laatste nummer van Medical Care werd het eerste nog eens benadrukt. Tweehonderd rokers kregen elk een 6-maanden lang programma aangeboden, vol met telefoontjes, nieuwsbrieven en andere begeleiding, alles gericht op het structureel verbeteren van hun rokersstatus, en alles volgens de laatste regels van de kunst wat betreft gedragsmodificatie. Na 12 maanden was nog geen procent 7 procent gestopt, en dat was niet significant meer dan in een controle-groep die in dezelfde periode alleen wat algemene informatie over gezondheid kreeg aangeboden.
Een van de complicerende factoren bij stoppen zou kunnen zijn dat onthouding van nicotine aan een systeem dat aan toediening gewend is, allerlei stress-achtige symptomen oproept. Bij ratjes is vastgesteld dat dergelijke nicotine-onthouding de amandelkern in het brein activeert, een probaat middel om angstig te worden. Dit gebeurt onder invloed van toenemende niveau’s van het corticotrope-release-factor (CRF) hormoon, een stof die ook in andere situaties de productie van stress-hormonen (cortisol) omhoog brengt. Het probleem zou dus ook bij mensen kunnen zijn dat we ons zelf bij de eerste de beste poging tot stoppen onmiddellijk in een zeer onwenselijke gemoedsstemming brengen, vergelijkbaar met substantiële angst. En een makkelijke manier om daar meteen weer vanaf te komen is … juist. Misschien dat middelen die in het algemeen worden om pathologische angst te behandelen hier nog een nuttige rol in kunnen spelen, bijvoorbeeld een benzodiazepine of een SSRI.
Maar er is meer dat ons aan het roken houdt. Het receptor-molecuul waar nicotine direct aan bindt is bij rokers op veel plekken in de hersenen overgevoelig, en die overgevoeligheid neemt toe nadat een beperkte tijd gestopt is. Daarom is het funest om na een relatief korte stopperiode weer een sigaret te roken, en meer in het algemeen moeilijk om maar ‘wat minder’ te gaan roken. Verder is het beloningssysteem in onze hersenen, afhankelijk van de neurotransmitter dopamine, bij rokers juist relatief ongevoelig, vooral voor allerlei andere bronnen van genot die minder gezondheidsproblemen met zich meebrengen. Een dergelijke vorm ‘anhedonie’ is kenmerkend voor depressie, en ook op deze manier brengt stoppen ons in een onwenselijke stemming.
Een recente meta-analyse (Canadian Medical Association, 15/7/08) heeft laten zien dat behandelingen met stoffen die op deze systemen aangrijpen, relatief succesvol zijn, al dan niet in combinatie met gedragsmodificatie-procedures zoals hierboven beschreven. De stof varenicline blokkeert de nicotine-receptor, maar geeft tegelijkertijd gedeeltelijk hetzelfde effect. Bupropion, ook gebruikt als anti-depressivum, compenseert gedeeltelijk de ondergevoeligheid voor dopamine in het beloningssyteem. Beide stoffen leiden in zo’n 6-maanden traject tot significant meer stoppers dan een controle-placebo, maar ook dan nicotine-gum of –pleisters, en varenicline doet dat weer iets beter dan bupropion. Maar wat is beter? Van de 2180 met varenicline behandelde mensen was na 12 maanden 26 % gestopt met roken, tegen 15 % met placebo.
Slechts een op de vier lukt het, het blijft dus moeilijk. Als je wil stoppen, krijg je te maken met overgevoeligheid, depressiviteit en angst. Als je het echt wil proberen, zorg dan dat je verre houdt van alles wat je ook maar enigszins uit je evenwicht kan brengen, ga bijvoorbeeld niet op vakantie, en verzamel van tevoren alles waarvan je weet dat het je doorgaans in een goede stemming brengt. Een begeleidend stofje kan helpen, al is het alleen maar een nicotine-substituut dat je bij de drogist kan krijgen. En vermijd elke confrontatie met een rokende medemens., zoek dus het goede café uit!
Leon Kenemans
Er is een boek verschenen van Marco Iacoboni, over Spiegelneuronen. Spiegelneuronen zijn hersencellen die heel specifiek actief worden als het brein een handeling van iemand anders waarneemt (en voor elk spiegelneuron is dat weer een andere handeling). Als het eigen brein zich voorneemt diezelfde handeling zelf te gaan uitvoeren, wordt datzelfde spiegelneuron nog actiever.
In de recensie van het boek in NRC-H (17/1/09) werd geopperd dat spiegelneuronen ontstaan zijn via imitatie. Dat lijkt me een beetje de omgekeerde wereld: spiegelneuronen zijn een gegeven, en imitatie is een bepaald gedraag dat we willen verklaren. Zou het niet eerder zo zijn dat de spiegelneuronen van een babytje reageren op de handeling van een volwassene? Bij herhaalde observatie van die handeling blijft het spiegelneuron reageren, maar de ene keer net wat harder dan de andere (spontane fluctuaties die in alle biologische systemen optreden). Het wachten is dan alleen nog op een toevallige overschrijding van de drempel, die ervoor zorgt dat de activiteit van het spiegelneuron leidt tot een eigen handeling (van het babytje). Dan heb je een eerste imitatie, en dat zet vervolgens weer een keten van tegen- en herhaalde reacties in gang.
Menigeen zal zich ondertussen, na ruim twee weken in het nieuwe jaar, al weer vertwijfeld hebben afgevraagd hoe hij of zij ooit echt van roken af zal kunnen komen. Een deel van het probleem, zowel van het ooit beginnen als van het steeds weer opnieuw beginnen, zou ‘m best kunnen zitten in onze spiegelneuronen; zien roken doet roken! Stoppen is behoorlijk moeilijk, maar toch niet geheel onmogelijk. In het laatste nummer van Medical Care werd het eerste nog eens benadrukt. Tweehonderd rokers kregen elk een 6-maanden lang programma aangeboden, vol met telefoontjes, nieuwsbrieven en andere begeleiding, alles gericht op het structureel verbeteren van hun rokersstatus, en alles volgens de laatste regels van de kunst wat betreft gedragsmodificatie. Na 12 maanden was nog geen procent 7 procent gestopt, en dat was niet significant meer dan in een controle-groep die in dezelfde periode alleen wat algemene informatie over gezondheid kreeg aangeboden.
Een van de complicerende factoren bij stoppen zou kunnen zijn dat onthouding van nicotine aan een systeem dat aan toediening gewend is, allerlei stress-achtige symptomen oproept. Bij ratjes is vastgesteld dat dergelijke nicotine-onthouding de amandelkern in het brein activeert, een probaat middel om angstig te worden. Dit gebeurt onder invloed van toenemende niveau’s van het corticotrope-release-factor (CRF) hormoon, een stof die ook in andere situaties de productie van stress-hormonen (cortisol) omhoog brengt. Het probleem zou dus ook bij mensen kunnen zijn dat we ons zelf bij de eerste de beste poging tot stoppen onmiddellijk in een zeer onwenselijke gemoedsstemming brengen, vergelijkbaar met substantiële angst. En een makkelijke manier om daar meteen weer vanaf te komen is … juist. Misschien dat middelen die in het algemeen worden om pathologische angst te behandelen hier nog een nuttige rol in kunnen spelen, bijvoorbeeld een benzodiazepine of een SSRI.
Maar er is meer dat ons aan het roken houdt. Het receptor-molecuul waar nicotine direct aan bindt is bij rokers op veel plekken in de hersenen overgevoelig, en die overgevoeligheid neemt toe nadat een beperkte tijd gestopt is. Daarom is het funest om na een relatief korte stopperiode weer een sigaret te roken, en meer in het algemeen moeilijk om maar ‘wat minder’ te gaan roken. Verder is het beloningssysteem in onze hersenen, afhankelijk van de neurotransmitter dopamine, bij rokers juist relatief ongevoelig, vooral voor allerlei andere bronnen van genot die minder gezondheidsproblemen met zich meebrengen. Een dergelijke vorm ‘anhedonie’ is kenmerkend voor depressie, en ook op deze manier brengt stoppen ons in een onwenselijke stemming.
Een recente meta-analyse (Canadian Medical Association, 15/7/08) heeft laten zien dat behandelingen met stoffen die op deze systemen aangrijpen, relatief succesvol zijn, al dan niet in combinatie met gedragsmodificatie-procedures zoals hierboven beschreven. De stof varenicline blokkeert de nicotine-receptor, maar geeft tegelijkertijd gedeeltelijk hetzelfde effect. Bupropion, ook gebruikt als anti-depressivum, compenseert gedeeltelijk de ondergevoeligheid voor dopamine in het beloningssyteem. Beide stoffen leiden in zo’n 6-maanden traject tot significant meer stoppers dan een controle-placebo, maar ook dan nicotine-gum of –pleisters, en varenicline doet dat weer iets beter dan bupropion. Maar wat is beter? Van de 2180 met varenicline behandelde mensen was na 12 maanden 26 % gestopt met roken, tegen 15 % met placebo.
Slechts een op de vier lukt het, het blijft dus moeilijk. Als je wil stoppen, krijg je te maken met overgevoeligheid, depressiviteit en angst. Als je het echt wil proberen, zorg dan dat je verre houdt van alles wat je ook maar enigszins uit je evenwicht kan brengen, ga bijvoorbeeld niet op vakantie, en verzamel van tevoren alles waarvan je weet dat het je doorgaans in een goede stemming brengt. Een begeleidend stofje kan helpen, al is het alleen maar een nicotine-substituut dat je bij de drogist kan krijgen. En vermijd elke confrontatie met een rokende medemens., zoek dus het goede café uit!
Leon Kenemans
zondag 4 januari 2009
Rigibiliteit
Mindfulness-programma’s staan de laatste tijd zeer in de belangstelling, als alternatief voor meer traditionele vormen van psycho- en wie weet wat voor andere therapie. Wat behelst de mindfulness-training? Het lijkt een soort meditatie-training te zijn, enerzijds gericht op het zo volledig bewust zijn van, of aandacht geven aan, datgene wat je op enig moment waarneemt of denkt, en anderzijds om er voor te zorgen dat die ervaring of gedachte in andere situaties niet voortdurend met je aan de haal gaat. Aan de ene kant gaat het dus om bewustzijn, begeestering, bezieling, betrokkenheid. Aan de andere kant gaat het om relativering, gepaste afstandelijkheid, onthechting. Dat lijkt tegenstrijdig en kennelijk gaat het dus om de balans tussen die twee attitudes. Als je iets wilt meekrijgen van dit stukje tekst, moet je je er in voldoende mate op concentreren, en je niet laten afleiden door je mp3-speler, de tv op de achtergrond, of het geblèr van de kinderen. Als je op een ander moment je belasting-aangifte moet invullen, kun je de inhoud van dit stukje, hoe belangwekkend, ook beter even loslaten.
Dergelijke yin-en yangachtige begrippen hebben hun tegenhangers in de experimentele psychologie en de hersenwetenschap. De begrippen ‘engagement’ en ‘disengagement’ zijn inmiddels klassiek, hoewel nog steeds niet geheel onomstreden. Bij engagement gaat het erom hoe goed je je aandacht kunt richten op een plek in de ruimte om je heen. Disengagement heeft betrekking op het kunnen losmaken van aandacht op die plek, als blijkt dat er ergens ander iets relevants gebeurt. Patiënten met beschadigingen in de hersenschors achter in het hoofd, vooraal aan de rechter kant, hebben moeite met disengagement. Ze kunnen hun aandacht moeilijk verschuiven naar een andere plek dan waar ze naar kijken, vooral aan de linker kant daarvan, en ogenschijnlijk zijn ze blind voor die andere plek. Een goede balans tussen engagement en disengagement is van cruciaal belang, anders ontstaat er een probleem van of te veel rigiditeit, of te veel flexibiliteit dan wel afleidbaarheid. Mensen met een depressieve aanleg of in een depressieve stemming hebben relatief veel moeite met ‘disengageren’ van aandacht op een bepaalde plek in de ruimte, ook al bevindt zich daar niets dat verband houdt met hun stemming.
De mindfulness-methode doet een beetje denken aan meditatie-technieken. Meditatie-trainingen blijken soms opmerkelijke, objectief vast te stellen, effecten op cognitieve vermogens te hebben. Iets dergelijks is niet lang geleden gepubliceerd in een van de Public Library of Science (PLOS) bladen (PLOS bladen hebben een zeer behoorlijke wetenschappelijke reputatie, maar zijn voor iedereen toegankelijk via http://www.plos.org/.) Stel dat je uit een reeks snel op elkaar volgende woorden alleen die in een bepaalde kleur moet onthouden. Een gemiddeld mens heeft zeer veel moeite om het tweede relevante woord in zo’n reeks onmiddellijk daarna te rapporteren. Dit fenomeen heet de ‘attentional blink’, ofwel de aandachts-oogknip, een blindheid van een fractie van een seconde voor het tweede woord in de reeks, waarvoor kennelijk, zij het zeer tijdelijk, een tekort aan aandacht is. De aandachts-oogknip is sterk verminderd bij mensen die een tijdlang meditatie-training hebben ondergaan. Dit gegeven is misschien niet meteen te vatten in termen van de balans tussen rigiditeit en flexibiliteit, maar het geeft wel aan dat dergelijke methoden onze aandachtsvermogens kunnen verbeteren.
In klassieke tests zoals de Stroop-taak (noem de kleur waarin het woord ‘rood’ geschreven is), speelt rigiditeit een belangrijke rol: hoe beter je in staat bent om je aandacht selectief gericht te houden op (lees: je gedrag te laten bealen door) de kleur-informatie, des te minder last zul je hebben van de verstorende woord-informatie. Kinderen en volwassenen met aandachtstekort hebben relatief veel moeite met de Stroop-taak. Andere situaties doen juist vooral een beroep op flexibiliteit. In het algemeen kunnen we denken aan de bekende dagelijkse situatie waarin we langdurig geconcentreerd met iets bezig zijn, totdat er een signaal klinkt dat betekent dat we onmiddellijk dat werk moeten neerleggen (bijvoorbeeld omdat de leerkracht of de baas iets belangrijks gaat vertellen). De zogenaamde ‘Stop-taak’ is een laboratorium-versie van dit soort dagelijkse gebeurtenissen. Proefpersonen zijn hierin langdurig bezig met beoordelen van visuele patronen. Op gezette tijden klinkt er, een fractie van een seconde na het visuele patroon, een toontje dat betekent: stoppen met waarmee je bezig bent. Kinderen en volwassenen met aandachtstekort zijn notoir slechte stoppers, en in die zin hebben ze dus ook problemen met flexibiliteit, en zijn rigiditeit en flexibiliteit beide verstoord.
Van de veel gebruikte medicatie voor Aandachtstekort/ Hyperactiviteit (AD/ HD), ritalin (methylfenidaat), dat het het stoppen in de stop-taak aanzienlijk verbeterd. Dat komt ondermeer doordat ritalin de verbinding tussen het hersengebied dat reageert op de toom en het systeem dat het te stoppen onderdrukt versterkt, een verbinding die zonder ritalin verzwakt is bij AD/ HD. Zoiets zou wel een het wezen van aandacht kunnen zijn: het tijdelijk versterken dan wel verzwakken van verbindingen in de hersenen, afhankelijk van de steeds wijzigende eisen van de omgeving, die soms meer om rigiditeit vraagt, en andere keren meer om flexibiliteit.
Het zou dus kunnen dat ‘mindfulness’ en verwante technieken gedrag en processen in de hersenen kunnen beïnvloeden waarvan we weten dat ze bij bepaalde patiënten gestoord zijn, en die ook beïnvloed kunnen worden medicatie. Een dergelijke positieve invloed is trouwens ook aangetoond voor meer prozaïsche technieken zoals werkgeheugen-training, waarbij participanten wekenlang dagelijks een tijd rijtjes woorden of plaatjes (4 tot 6 stuks) na moeten vertellen. Bij soorten technieken grijpen misschien aan op basale cognitieve processen, die bepalen hoe goed wij in staat zijn, al naar gelang de omstandigheden, vooral rigide of juist flexibel te zijn. Een potentieel probleem is dan nog om te bepalen wanneer rigiditeit dan wel flexibiliteit de beste houding is. In het laboratorium verteld de proefleider je dat wel, maar in het dagelijks leven zal dat nog niet zo eenvoudig zijn.
Leon Kenemans
Dergelijke yin-en yangachtige begrippen hebben hun tegenhangers in de experimentele psychologie en de hersenwetenschap. De begrippen ‘engagement’ en ‘disengagement’ zijn inmiddels klassiek, hoewel nog steeds niet geheel onomstreden. Bij engagement gaat het erom hoe goed je je aandacht kunt richten op een plek in de ruimte om je heen. Disengagement heeft betrekking op het kunnen losmaken van aandacht op die plek, als blijkt dat er ergens ander iets relevants gebeurt. Patiënten met beschadigingen in de hersenschors achter in het hoofd, vooraal aan de rechter kant, hebben moeite met disengagement. Ze kunnen hun aandacht moeilijk verschuiven naar een andere plek dan waar ze naar kijken, vooral aan de linker kant daarvan, en ogenschijnlijk zijn ze blind voor die andere plek. Een goede balans tussen engagement en disengagement is van cruciaal belang, anders ontstaat er een probleem van of te veel rigiditeit, of te veel flexibiliteit dan wel afleidbaarheid. Mensen met een depressieve aanleg of in een depressieve stemming hebben relatief veel moeite met ‘disengageren’ van aandacht op een bepaalde plek in de ruimte, ook al bevindt zich daar niets dat verband houdt met hun stemming.
De mindfulness-methode doet een beetje denken aan meditatie-technieken. Meditatie-trainingen blijken soms opmerkelijke, objectief vast te stellen, effecten op cognitieve vermogens te hebben. Iets dergelijks is niet lang geleden gepubliceerd in een van de Public Library of Science (PLOS) bladen (PLOS bladen hebben een zeer behoorlijke wetenschappelijke reputatie, maar zijn voor iedereen toegankelijk via http://www.plos.org/.) Stel dat je uit een reeks snel op elkaar volgende woorden alleen die in een bepaalde kleur moet onthouden. Een gemiddeld mens heeft zeer veel moeite om het tweede relevante woord in zo’n reeks onmiddellijk daarna te rapporteren. Dit fenomeen heet de ‘attentional blink’, ofwel de aandachts-oogknip, een blindheid van een fractie van een seconde voor het tweede woord in de reeks, waarvoor kennelijk, zij het zeer tijdelijk, een tekort aan aandacht is. De aandachts-oogknip is sterk verminderd bij mensen die een tijdlang meditatie-training hebben ondergaan. Dit gegeven is misschien niet meteen te vatten in termen van de balans tussen rigiditeit en flexibiliteit, maar het geeft wel aan dat dergelijke methoden onze aandachtsvermogens kunnen verbeteren.
In klassieke tests zoals de Stroop-taak (noem de kleur waarin het woord ‘rood’ geschreven is), speelt rigiditeit een belangrijke rol: hoe beter je in staat bent om je aandacht selectief gericht te houden op (lees: je gedrag te laten bealen door) de kleur-informatie, des te minder last zul je hebben van de verstorende woord-informatie. Kinderen en volwassenen met aandachtstekort hebben relatief veel moeite met de Stroop-taak. Andere situaties doen juist vooral een beroep op flexibiliteit. In het algemeen kunnen we denken aan de bekende dagelijkse situatie waarin we langdurig geconcentreerd met iets bezig zijn, totdat er een signaal klinkt dat betekent dat we onmiddellijk dat werk moeten neerleggen (bijvoorbeeld omdat de leerkracht of de baas iets belangrijks gaat vertellen). De zogenaamde ‘Stop-taak’ is een laboratorium-versie van dit soort dagelijkse gebeurtenissen. Proefpersonen zijn hierin langdurig bezig met beoordelen van visuele patronen. Op gezette tijden klinkt er, een fractie van een seconde na het visuele patroon, een toontje dat betekent: stoppen met waarmee je bezig bent. Kinderen en volwassenen met aandachtstekort zijn notoir slechte stoppers, en in die zin hebben ze dus ook problemen met flexibiliteit, en zijn rigiditeit en flexibiliteit beide verstoord.
Van de veel gebruikte medicatie voor Aandachtstekort/ Hyperactiviteit (AD/ HD), ritalin (methylfenidaat), dat het het stoppen in de stop-taak aanzienlijk verbeterd. Dat komt ondermeer doordat ritalin de verbinding tussen het hersengebied dat reageert op de toom en het systeem dat het te stoppen onderdrukt versterkt, een verbinding die zonder ritalin verzwakt is bij AD/ HD. Zoiets zou wel een het wezen van aandacht kunnen zijn: het tijdelijk versterken dan wel verzwakken van verbindingen in de hersenen, afhankelijk van de steeds wijzigende eisen van de omgeving, die soms meer om rigiditeit vraagt, en andere keren meer om flexibiliteit.
Het zou dus kunnen dat ‘mindfulness’ en verwante technieken gedrag en processen in de hersenen kunnen beïnvloeden waarvan we weten dat ze bij bepaalde patiënten gestoord zijn, en die ook beïnvloed kunnen worden medicatie. Een dergelijke positieve invloed is trouwens ook aangetoond voor meer prozaïsche technieken zoals werkgeheugen-training, waarbij participanten wekenlang dagelijks een tijd rijtjes woorden of plaatjes (4 tot 6 stuks) na moeten vertellen. Bij soorten technieken grijpen misschien aan op basale cognitieve processen, die bepalen hoe goed wij in staat zijn, al naar gelang de omstandigheden, vooral rigide of juist flexibel te zijn. Een potentieel probleem is dan nog om te bepalen wanneer rigiditeit dan wel flexibiliteit de beste houding is. In het laboratorium verteld de proefleider je dat wel, maar in het dagelijks leven zal dat nog niet zo eenvoudig zijn.
Leon Kenemans
Abonneren op:
Reacties (Atom)