Oude drugs in nieuwe zakken

Ouderwetse anti-depressiva en anti-psychotica werden in eerste instantie voor iets heel anders gebruikt (bijv. tuberculose), totdat toevallig hun positieve effecten bij depressie en schizofrenie aan het licht kwamen. Clonazepine is tegenwoordig een geprefereerd middel bij de behandeling van schizofrenie, maar werd oorspronkelijk ontwikkeld als anti-depressivum. Ook het gegeven dat psycho-stimulantia, zoals amfetamine, bij drukke kinderen juist een positief effect kunnen hebben, is gebaseerd op een toevallige bevinding. Ritalin (methylfenidaat), op dit moment nog het best werkende middel bij AD/HD, is oorspronkelijk gepresenteerd als remedie voor een bepaald soort progressieve doofheid. Kortom, allerlei middelen die voorgeschreven worden door psychiaters voor bepaalde aandoeningen zijn oorspronkelijk ontwikkeld met een heel ander oogmerk.
Vanzelfsprekend gebeurt het omgekeerde ook vaak. Jarenlang onderzoek bij knaagdieren, vaak ten koste van miljoenen euro’s, kan leiden tot de overtuiging dat een middel ook een gunstige werking bij mensen kan hebben. Vaak valt dit dan tegen. De angst-remmende werking van stoffen wordt bij knaagdieren vaak onderzocht door het dier bang te maken (voor een pijnlijke elektrische schok), en dan volgens te meten hoe hard het schrikt van een hard geluid. Bange dieren schrikken harder, en een stof die angst onderdrukt, moet deze ‘gepotentieerde schrik-reactie’ ook onderdrukken. Hetzelfde principe werkt ook bij mensen: bange mensen schrikken harder. De stoffen die deze schrik-potentiatie onderdrukken bij knaagdieren, doen dit echter lang niet altijd bij mensen. Sterker nog, stoffen die op deze manier in een proces van jaren ontwikkeld zijn in diermodellen, werken soms helemaal niet angst-remmend bij mensen, ook niet in het dagelijkse leven. In veel gevallen is de werkzaamheid in een dier-model een slechte voorspeller voor die in mensen. Wat doen we met die stoffen, waarvan de ontwikkeling vaak miljoenen euro’s gekost heeft?
Om de inspanningen van dergelijk onderzoek bij dieren toch nog iets te laten opleveren, moet er onderzocht worden wat de stof nu precies doet in de hersenen van mensen. Een belangrijk verschil tussen knaagdieren en mensen is de omvang van de prefrontale cortex, het voorste en gedeelte van de buitenste schors van de hersenen. Dit is bij mensen disproportioneel ontwikkeld, en een groot deel van de oorzaken van gedragsstoornissen bij mensen wordt toegerekend aan het disfunctioneren van de verbindingen tussen de prefrontale cortex en de rest van de hersenen. Dit zou een reden kunnen zijn waarom bijvoorbeeld potentiële angst-remmers anders werken bij dieren dan bij mensen: angst bij dieren wordt op een andere manier gerealiseerd EN gereguleerd dan bij mensen. Onderzoeken wat zulke stoffen doen in het menselijk brein kan tegenwoordig heel goed met methodes als functionele magnetische resonantie-imaging en electro-encefalografie.
Sommige stoffen, zoals ritalin, werken bij veel patiënten goed, maar hebben bij zo’n 30 tot 40 % niet het gewenste effect. Pas de laatste tijd begint het duidelijk te worden wat zo’n stof eigenlijk doet in de menselijke hersenen, en vooral hoe zich dat verhoudt tot wat er afwijkt in het brein van tenminste een aantal patiënten. Zo is de laatste maanden duidelijk geworden dat stoffen als ritalin en atomoxetine (strattera) een gunstig effect hebben op de signalen in een hersen-circuit waarin een controlerend gebied ergens in de prefrontale cortex ervoor zorgt dat signalen uit weer andere gebieden, waar zintuiglijke informatie verwerkt wordt, goed aankomen in nog weer andere gebieden om zodoende gedrag adequaat te reguleren (zie de recente on-line publicaties van het tijdschrift Biological Psychiatry). Nu we dit weten kunnen we gaan kijken wat er indit opzicht al dan niet mis in de hersenen van patiënten die niet goed reageren op deze medicijnen.
Er zijn inmiddels waarschijnlijk tientallen stoffen waarvan een positief effect op gedragsproblemen is aangetoond bij dieren, en soms bij mensen. Vaak is van deze stoffen bekend hoe ze interacteren met neurotransmitters, maar nog niet welke impact dat heeft op de effectiviteit van de verbindingen in menselijke hersenen, met name vanuit en naar de prefrontale cortex. We kunnen twee dingen doen. Ten eerste kijken we naar gezonde vrijwilligers, waarbij we de communicatie met de prefrontale cortex verstoren en vaststellen op welke manier ze slechter gaan functioneren. Op die manier komen we te weten hoe patiënten die op die manier problematisch functioneren geholpen kunnen worden. Ten tweede kijken we bij diezelfde patiënten of een stof die juist in dezelfde verbindingen met de PFC de signalen verbetert inderdaad ook de gedragsproblemen verbetert.
Tenslotte: het omgekeerde kan ook, en belooft misschien nog meer. Een grondige analyse van de manier waarop menselijke hersen-circuits menselijk gedrag bepalen leidt tot nieuwe ideeën over de invloed van geneesmiddelen, die werken op deze circuits en zodoende het gedrag (positief) kunnen beïnvloeden. Op basis van dit soort analyses kan een nog niet eerder voorziene link gelegd worden tussen bepaalde neurotransmitter-systemen en specifieke aandoeningen. Zo is recent duidelijk geworden dat bij de meest voorkomende vorm van pathologische angst het slecht kunnen leren van wat werkelijk bedreigend is en wat niet een rol speelt. Dergelijke leerprocessen worden gestimuleerd door de neurotransmitter dopamine, maar stoffen die de werking van dopamine bevorderen worden tot nu toe niet gebruikt bij angststoornissen. Ritalin is zo’n stof, maar werkt niet alleen specifiek op dopamine, en er zijn dus nog betere mogelijkheden denkbaar.
Stoffen met een dergelijke mogelijke toepassing zijn al in grote getale beschikbaar. Alle nodige tests voor veiligheid en het bereik van effectieve doseringen zonder bijwerkingen bij mensen zijn uitgevoerd, en dit kostbare deel van het ontwikkelingstraject hoeft dus niet opnieuw afgelegd te worden. Het enige wat rest is dat de nieuwe link tussen zo’n categorie van bestaande stoffen en menselijk disfunctioneren getoetst moet worden. Dit is de essentie van wat er zo’n anderhalf jaar geleden al in Nature is voorgesteld, in het artikel ‘New uses for old drugs’ (2007, 448: 645-646). Het zou verstandig zijn om, in deze tijd van schaarser wordende onderzoeksmiddelen, aan deze benadering een hoge prioriteit te geven.

Leon Kenemans