Werkzaamheid

Een belangrijk aspect van de ontwikkeling van nieuwe toepassingen voor geneesmiddelen is de klinische trial, ofwel het zogenaamde fase-3 onderzoek. Hierin wordt bij grote groepen patiënten, in verschillende instellingen en liefst in verschillende landen, gekeken of (a) de nieuwe toepassing van de stof werkelijk effectief is, en (b) of de mate van effectiviteit opweegt tegen de ongewenste bijwerkingen. Niet zo lang geleden (NRC-H, 22/2/09) betoogde de Groningse professor Trudy Dehue dat het verstandig zijn om klinische trials met geneesmiddelen uit te laten voeren door onafhankelijke onderzoekers zonder enige band met de industrie die het medicijn onwikkeld heeft. Dit zou met name moeten voorkomen dat door de industrie betaalde onderzoekers informatie uit dergelijke trials die de industrie niet welgevallig is achterhouden.
In Nederland ligt de verantwoordelijkheid voor het beoordelen of geneesmiddelen kunnen worden toegepast in de dagelijkse patiëntenzorg bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). De voorzitter daarvan, Bert Leufkens, reageerde (NRC-H, 27-2-09) op het artikel van Dehue met de stelling dat het CBG uitstekend in staat is om die afweging te maken op grond van de informatie die haar bereikt uit de door de industrie gecoördineerde trials. Ongetwijfeld, deze competentie staat buiten kijf, maar dan moet je wel alle informatie krijgen, en daar zou nu juist het probleem kunnen zitten. Inderdaad, zoals Leufkens stelt, het CGB heeft de gewoonte om door te vragen; maar zou het niet makkelijker zijn als de gevraagde informatie opgehoest moet worden door onafhankelijke onderzoekers die maar één doel voor ogen hebben, en dat is uit te vinden hoe het precies zit, en dat vervolgens zo nadrukkelijk mogelijk openbaar te maken?
De industrie reageerde bij monde van Henk Jan Out van Schering-Plough (NRC-H, 27-2-09). Zijn belangrijkste argument was dat onafhankelijke onderzoekers niet genoeg geld hebben om dergelijke studies volgens ‘Good Clinical Practice’ uit te voeren.”Het is ondenkbaar dat de farmaceutische industrie miljoenen gaat stoppen in (…) onafhankelijke onderzoekers (…) zonder (…) een controlemechanisme (…) of de studie correct wordt uitgevoerd”. Dat lijkt me vanzelfsprekend, en laten we dat dus gaan doen, financiering door de industrie van onafhankelijke onderzoekers die de klinische trials uitvoeren. Met dat controlemechanisme komt het wel goed, we hebben immers een CGB? Cruciaal is dat zowel onderzoekers als controlemechanisme werkelijk onafhankelijk zijn, dat wil zeggen niet persoonlijk (inkomen e.d.) afhankelijk zijn van de industrie, en liefst ook op geen enkele andere manier daaraan gelieerd.
Out merkt ook op dat het niet gepubliceerd krijgen van negatieve resultaten (het middel werkt niet beter dan placebo, of er zijn te veel of te ernstige bijwerkingen) misschien wel net zo vaak voorkomt bij onafhankelijke, bijvoorbeeld academische onderzoekers, als bij de industrie. In beide gevallen zou dat te maken hebben met de onwil van medische en farmacologische tijdschriften om negatieve resultaten te publiceren, vanuit het idee dat dergelijk onderzoek minder vaak geciteerd zou worden. Mijn eigen ervaring als onderzoeker is dat dat wel meevalt. Bij negatieve resultaten moet je extra argumentatie en evidentie leveren dat, als er werkelijk een positief effect geweest was (bijvoorbeeld: het middel werkt beter dan placebo), dat jij het met jouw methodes wel degelijk gevonden zou hebben. Dat bezorgt de onderzoeker extra werk, maar die moet dat niet erg vinden, want wil zelf maar al te graag weten of het werkelijk gevonden zou zijn als het er geweest was. Een probate manier om zulke extra evidentie te produceren is een replicatie van het negatieve resultaat in een ander laboratorium, liefst in een ander land, dat onafhankelijk is van je eigen instituut, en bevolkt wordt door onafhankelijke onderzoekers.
Leufkens merkt verder op dat ontwikkeling van nieuwe toepassingen te belangrijk is om de regie aan de industrie over te laten. Dat zouden we dan moeten zien bij het zo geheten fase-2-onderzoek, waarin bij een relatief kleine groep patiënten de mogelijke werkzaamheid van een nieuwe toepassing wordt onderzocht. Een goed voorbeeld werd vorig jaar gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry (165, p. 931). Twee groepen Amerikaanse onderzoekers hadden elk een mogelijke nieuwe toepassing tegen schizofrenie onderzocht, de ontwrichtende hersenziekte die gepaard gaat met uiteenlopende symptomen als hallucinaties en wanen, chaotisch denken en taalgebruik, en vlak gevoelsleven. In beide gevallen ging het om de toepassing van een nieuw idee, namelijk dat er bij schizofrenie iets aan de hand is met het acetylcholine neurotransmitter-syteem. Deze chemische boodschapper tussen zenuwcellen maakt gebruik van twee overkoepelende klassen receptoren, die van het muscarine- en die van het nicotine-type. Het idee was gebaseerd op uiteenlopende evidentie, van interacties tussen het al langer bij schizofrenie gebruikte middel clozapine met muscarine-receptoren, tot en met de observatie dat schizofrenie-patiënten buiten-proportioneel veel roken.
In beide studies hadden de gebruikte stoffen, xanomeline (voor de muscarine-receptor) en DMXB-A (nicotine), een gematigd positief effect, net voldoende om verder onderzoek wenselijk en nuttig te achten. Volgens een bijgaande editorial van dit tamelijk vooraanstaande tijdschrift is er met dit soort onderzoek sprake van dat ‘the tide may be turning and that rational drug development may have arrived in psychiatry.’ Anders gezegd, in plaats van nieuwe toepassingen op basis van toevallige observaties van effecten van stoffen die ergens anders voor ontwikkeld waren, gaat het in dit geval om het resultaat van een theoretische analyse van de factoren die de ziekte veroorzaken en/ of in stand houden. De onderzoekers in de twee groepen zijn overwegend in dienst van universiteiten en ziekenhuizen, maar tegelijkertijd op allerlei manieren sterk gelieerd aan de farmaceutische industrie. Voor fase-2-onderzoek kan dit dus nuttige, en dit geval positieve, resultaten opleveren. Maar ook bij dit soort onderzoek kost het de nodige hoofdbrekens en extra inspanningen om een eventueel negatief resultaat toch te publiceren.

Leon Kenemans