Een zwart blokje verdwijnt achter een scherm, meteen daarna verschijnt aan de andere kant van het scherm een wit blokje dat in dezelfde richting beweegt. Een gemiddeld kind van 3 maanden (!) concludeert dan dat achter het scherm het zwarte blokje tegen het witte heeft gebotst. Dit inzicht in de mentale processen van een 0-jarige is gebaseerd op kijktijd-onderzoek: kinderen kijken langer naar verassende gebeurtenissen dan naar voorspelbare. Nadat de baby gewend is geraakt aan de gang van zaken achter het scherm, wordt hij of zij geconfronteerd met twee nieuwe situaties. In de eerste botst het zwarte blokje daadwerkelijk, en nu zichtbaar, tegen het witte op. In de tweede situatie gaat het witte even goed bewegen, maar daaraan voorafgaand komt het zwarte blokje tot stilstand zonder contact te maken met het witte. Deze laatste gang van zaken leidt tot langere kijktijden, zelfs bij kinderen van 3 maanden.
Kijktijd-onderzoek veronderstelt dat de betreffende kinderen langer naar iets kijken naarmate het interessanter, belangrijker, of verrassender is. Dat is een niet al te exorbitante aanname, die verstrekkende inzichten over mentale processen bij hele jonge kinderen mogelijk maakt. Kijktijd-onderzoek heeft zo ook laten zien dat kinderen die zien dat een object achter een scherm verborgen wordt maar daarna op geen enkele manier talen naar dat object, wel degelijk ‘weten’ dat het object zich daar bevindt. Ze kijken namelijk langer als er iets met het scherm gebeurt wat strijdig is met de aanwezigheid van het verborgen object (bijvoorbeeld als het scherm plat neervalt).
Kijktijd-onderzoek heeft uitgewezen dat kinderen van 6 maanden het verschil ‘weten’ tussen een groepje van 8 stippen en een groepje van 16 stippen. Laat ze tien keer achter elkaar een groepje van 16 zien, en ze kijken steeds minder lang. Volgt er dan ineens een groepje van 8 stippen, dan kijken ze weer langer. Belangrijk in dit soort onderzoek is dat allerlei andere variabelen, zoals de totale oppervlakte die bedekt wordt door stippen, niet verschilt tussen de twee hoeveelheden, of dat de stippen niet systematisch dichter op elkaar zitten bij de grote hoeveelheid. Ook als voor dergelijke variabelen gecontroleerd wordt, laten kinderen van 6 maanden nog steeds zien dat ze het verschil ‘weten’ tussen 8 en 16. Hetzelfde resultaat is gevonden voor sequenties van verschillende hoeveelheden tonen.
Ook hersencellen van apen, in de zogenaamde intra-pariëtale sulcus (IPS), enigszins boven achterin in het hoofd, kunnen onderscheiden tussen verschillende hoeveelheden. Net zoals in andere hersengebieden de ene zenuwcel reageert op groen maar niet op rood, en de andere dat precies andersom doet, reageert in de IPS de ene cel specifiek op 16 stippen, en de andere specifiek op 8. Ook van de IPS bij mensen is vastgesteld dat een specifieke subregio (HIPS, ofwel de horizontale IPS) betrokken is bij het onderscheiden van hoeveelheden. Dit gebied licht op in fMRI scans naarmate de vergelijking tussen verschillende hoeveelheden moeilijker wordt. Dyscalculie, een specifiek onvermogen om hoeveelheden en getallen te manipuleren, wordt gekenmerkt door een al even specifieke reductie van grijze stof (lees: hersencellen) in de IPS.
Al deze gegevens wijzen op een hersenmechanisme dat al klaar ligt bij de geboorte, en ons en andere dieren in staat stelt om hoeveelheden te onderscheiden, en wellicht te manipuleren. Deze capaciteit wordt ‘number sense’ genoemd en betreft dus hoeveelheden, aantallen, of wel getallen, zonder enige symbolische aanduiding (bijvoorbeeld in de vorm van cijfers).
Op weg naar de volwassenheid gebeuren er een aantal dingen: De number sense wordt steeds nauwkeuriger (beter in staat te onderscheiden tussen meer gelijkende hoeveelheden), en er wordt een koppeling met symbolen geleerd (bijvoorbeeld ‘16’ of ‘8’). Verder leren we een aantal regels, bijvoorbeeld de tafels van vermenigvuldiging. Ten slotte leren we die regels toepassen, bijvoorbeeld in meer of minder complexe vermenigvuldigingen of delingen.
Het zogenaamde ‘realistische rekenen’ stoelt op de overtuiging dat de toepassing van de regels (bijvoorbeeld in de vorm van een staartdeling) niet op een specifieke manier geschoold moet worden, maar als het ware zelf door het kind ontdekt moet worden en op die manier ook vele vormen aan kan nemen. In de extreme variant worden zelfs de regels (bijvoorbeeld de tafels) niet aangeleerd. Uit bovenstaande analyse mag blijken dat er met die methode een veel groter beroep gedaan wordt op wat een kind op eigen houtje op basis van de aangeboren number sense kan ontwikkelen. Dat zal dus redelijk goed gaan voor een kind met een dikke HIPS, maar minder voor eentje met minder grijze stof in dat gebied; de laatste zal juist baat hebben bij extra aangeleerde regels en toepassingen, die een beroep doen op andere hersengebieden (bijvoorbeeld die geassocieerd met taal), en liefst zo eenduidig mogelijk zijn.
Maar misschien kan de realistische methode juist number sense (en de HIPS) verder helpen ontwikkelen? Dat valt niet geheel uit te sluiten, maar in het algemeen geldt dat basale functies zoals number sense en de daarmee geassocieerde organisatie van de hersenen al vroeg in het leven vastleggen, bepaald als ze zijn door een interactie tussen genetische predispositie en peri-natale omgevingsfactoren (bijvoorbeeld gedrag of omstandigheden van de moeder tijdens de zwangerschap). Aan de andere kant: onderzoek van Klingberg en collega’s heeft uitgewezen dat basale ‘executieve functies’ zoals korte-termijn geheugen en aandacht kunnen verbeteren door langdurige training, zelfs bij volwassenen. Deze verbeteringen gingen gepaard met verhoogde activiteit in gebieden in de frontale cortex die gewoonlijk geassocieerd worden met dergelijke executieve functies, en met verbeterde prestaties op een test voor algemeen cognitief vermogen.
De executieve functies zijn bij uitstek mechanismen die de werking van andere hersenmechanismen reguleren. Bij die laatste categorie horen waarschijnlijk ook number sense en de groep neuronen in de HIPS die number sense mogelijk maken. Als zodanig is number sense dus iets waarvan de inzet door andere (executieve) functies gereguleerd wordt, maar waaraan op zichzelf niet veel meer te versleutelen is. Vanuit die optiek zou je number sense moeten leren gebruiken door andere functies te oefenen: executieve functies in het algemeen, maar zeker ook de specifieke regels en toepassingen die nodig zijn om goed te kunnen rekenen.
Leon Kenemans
zondag 22 februari 2009
zondag 1 februari 2009
Oude drugs in nieuwe zakken
Ouderwetse anti-depressiva en anti-psychotica werden in eerste instantie voor iets heel anders gebruikt (bijv. tuberculose), totdat toevallig hun positieve effecten bij depressie en schizofrenie aan het licht kwamen. Clonazepine is tegenwoordig een geprefereerd middel bij de behandeling van schizofrenie, maar werd oorspronkelijk ontwikkeld als anti-depressivum. Ook het gegeven dat psycho-stimulantia, zoals amfetamine, bij drukke kinderen juist een positief effect kunnen hebben, is gebaseerd op een toevallige bevinding. Ritalin (methylfenidaat), op dit moment nog het best werkende middel bij AD/HD, is oorspronkelijk gepresenteerd als remedie voor een bepaald soort progressieve doofheid. Kortom, allerlei middelen die voorgeschreven worden door psychiaters voor bepaalde aandoeningen zijn oorspronkelijk ontwikkeld met een heel ander oogmerk.
Vanzelfsprekend gebeurt het omgekeerde ook vaak. Jarenlang onderzoek bij knaagdieren, vaak ten koste van miljoenen euro’s, kan leiden tot de overtuiging dat een middel ook een gunstige werking bij mensen kan hebben. Vaak valt dit dan tegen. De angst-remmende werking van stoffen wordt bij knaagdieren vaak onderzocht door het dier bang te maken (voor een pijnlijke elektrische schok), en dan volgens te meten hoe hard het schrikt van een hard geluid. Bange dieren schrikken harder, en een stof die angst onderdrukt, moet deze ‘gepotentieerde schrik-reactie’ ook onderdrukken. Hetzelfde principe werkt ook bij mensen: bange mensen schrikken harder. De stoffen die deze schrik-potentiatie onderdrukken bij knaagdieren, doen dit echter lang niet altijd bij mensen. Sterker nog, stoffen die op deze manier in een proces van jaren ontwikkeld zijn in diermodellen, werken soms helemaal niet angst-remmend bij mensen, ook niet in het dagelijkse leven. In veel gevallen is de werkzaamheid in een dier-model een slechte voorspeller voor die in mensen. Wat doen we met die stoffen, waarvan de ontwikkeling vaak miljoenen euro’s gekost heeft?
Om de inspanningen van dergelijk onderzoek bij dieren toch nog iets te laten opleveren, moet er onderzocht worden wat de stof nu precies doet in de hersenen van mensen. Een belangrijk verschil tussen knaagdieren en mensen is de omvang van de prefrontale cortex, het voorste en gedeelte van de buitenste schors van de hersenen. Dit is bij mensen disproportioneel ontwikkeld, en een groot deel van de oorzaken van gedragsstoornissen bij mensen wordt toegerekend aan het disfunctioneren van de verbindingen tussen de prefrontale cortex en de rest van de hersenen. Dit zou een reden kunnen zijn waarom bijvoorbeeld potentiële angst-remmers anders werken bij dieren dan bij mensen: angst bij dieren wordt op een andere manier gerealiseerd EN gereguleerd dan bij mensen. Onderzoeken wat zulke stoffen doen in het menselijk brein kan tegenwoordig heel goed met methodes als functionele magnetische resonantie-imaging en electro-encefalografie.
Sommige stoffen, zoals ritalin, werken bij veel patiënten goed, maar hebben bij zo’n 30 tot 40 % niet het gewenste effect. Pas de laatste tijd begint het duidelijk te worden wat zo’n stof eigenlijk doet in de menselijke hersenen, en vooral hoe zich dat verhoudt tot wat er afwijkt in het brein van tenminste een aantal patiënten. Zo is de laatste maanden duidelijk geworden dat stoffen als ritalin en atomoxetine (strattera) een gunstig effect hebben op de signalen in een hersen-circuit waarin een controlerend gebied ergens in de prefrontale cortex ervoor zorgt dat signalen uit weer andere gebieden, waar zintuiglijke informatie verwerkt wordt, goed aankomen in nog weer andere gebieden om zodoende gedrag adequaat te reguleren (zie de recente on-line publicaties van het tijdschrift Biological Psychiatry). Nu we dit weten kunnen we gaan kijken wat er indit opzicht al dan niet mis in de hersenen van patiënten die niet goed reageren op deze medicijnen.
Er zijn inmiddels waarschijnlijk tientallen stoffen waarvan een positief effect op gedragsproblemen is aangetoond bij dieren, en soms bij mensen. Vaak is van deze stoffen bekend hoe ze interacteren met neurotransmitters, maar nog niet welke impact dat heeft op de effectiviteit van de verbindingen in menselijke hersenen, met name vanuit en naar de prefrontale cortex. We kunnen twee dingen doen. Ten eerste kijken we naar gezonde vrijwilligers, waarbij we de communicatie met de prefrontale cortex verstoren en vaststellen op welke manier ze slechter gaan functioneren. Op die manier komen we te weten hoe patiënten die op die manier problematisch functioneren geholpen kunnen worden. Ten tweede kijken we bij diezelfde patiënten of een stof die juist in dezelfde verbindingen met de PFC de signalen verbetert inderdaad ook de gedragsproblemen verbetert.
Tenslotte: het omgekeerde kan ook, en belooft misschien nog meer. Een grondige analyse van de manier waarop menselijke hersen-circuits menselijk gedrag bepalen leidt tot nieuwe ideeën over de invloed van geneesmiddelen, die werken op deze circuits en zodoende het gedrag (positief) kunnen beïnvloeden. Op basis van dit soort analyses kan een nog niet eerder voorziene link gelegd worden tussen bepaalde neurotransmitter-systemen en specifieke aandoeningen. Zo is recent duidelijk geworden dat bij de meest voorkomende vorm van pathologische angst het slecht kunnen leren van wat werkelijk bedreigend is en wat niet een rol speelt. Dergelijke leerprocessen worden gestimuleerd door de neurotransmitter dopamine, maar stoffen die de werking van dopamine bevorderen worden tot nu toe niet gebruikt bij angststoornissen. Ritalin is zo’n stof, maar werkt niet alleen specifiek op dopamine, en er zijn dus nog betere mogelijkheden denkbaar.
Stoffen met een dergelijke mogelijke toepassing zijn al in grote getale beschikbaar. Alle nodige tests voor veiligheid en het bereik van effectieve doseringen zonder bijwerkingen bij mensen zijn uitgevoerd, en dit kostbare deel van het ontwikkelingstraject hoeft dus niet opnieuw afgelegd te worden. Het enige wat rest is dat de nieuwe link tussen zo’n categorie van bestaande stoffen en menselijk disfunctioneren getoetst moet worden. Dit is de essentie van wat er zo’n anderhalf jaar geleden al in Nature is voorgesteld, in het artikel ‘New uses for old drugs’ (2007, 448: 645-646). Het zou verstandig zijn om, in deze tijd van schaarser wordende onderzoeksmiddelen, aan deze benadering een hoge prioriteit te geven.
Leon Kenemans
Vanzelfsprekend gebeurt het omgekeerde ook vaak. Jarenlang onderzoek bij knaagdieren, vaak ten koste van miljoenen euro’s, kan leiden tot de overtuiging dat een middel ook een gunstige werking bij mensen kan hebben. Vaak valt dit dan tegen. De angst-remmende werking van stoffen wordt bij knaagdieren vaak onderzocht door het dier bang te maken (voor een pijnlijke elektrische schok), en dan volgens te meten hoe hard het schrikt van een hard geluid. Bange dieren schrikken harder, en een stof die angst onderdrukt, moet deze ‘gepotentieerde schrik-reactie’ ook onderdrukken. Hetzelfde principe werkt ook bij mensen: bange mensen schrikken harder. De stoffen die deze schrik-potentiatie onderdrukken bij knaagdieren, doen dit echter lang niet altijd bij mensen. Sterker nog, stoffen die op deze manier in een proces van jaren ontwikkeld zijn in diermodellen, werken soms helemaal niet angst-remmend bij mensen, ook niet in het dagelijkse leven. In veel gevallen is de werkzaamheid in een dier-model een slechte voorspeller voor die in mensen. Wat doen we met die stoffen, waarvan de ontwikkeling vaak miljoenen euro’s gekost heeft?
Om de inspanningen van dergelijk onderzoek bij dieren toch nog iets te laten opleveren, moet er onderzocht worden wat de stof nu precies doet in de hersenen van mensen. Een belangrijk verschil tussen knaagdieren en mensen is de omvang van de prefrontale cortex, het voorste en gedeelte van de buitenste schors van de hersenen. Dit is bij mensen disproportioneel ontwikkeld, en een groot deel van de oorzaken van gedragsstoornissen bij mensen wordt toegerekend aan het disfunctioneren van de verbindingen tussen de prefrontale cortex en de rest van de hersenen. Dit zou een reden kunnen zijn waarom bijvoorbeeld potentiële angst-remmers anders werken bij dieren dan bij mensen: angst bij dieren wordt op een andere manier gerealiseerd EN gereguleerd dan bij mensen. Onderzoeken wat zulke stoffen doen in het menselijk brein kan tegenwoordig heel goed met methodes als functionele magnetische resonantie-imaging en electro-encefalografie.
Sommige stoffen, zoals ritalin, werken bij veel patiënten goed, maar hebben bij zo’n 30 tot 40 % niet het gewenste effect. Pas de laatste tijd begint het duidelijk te worden wat zo’n stof eigenlijk doet in de menselijke hersenen, en vooral hoe zich dat verhoudt tot wat er afwijkt in het brein van tenminste een aantal patiënten. Zo is de laatste maanden duidelijk geworden dat stoffen als ritalin en atomoxetine (strattera) een gunstig effect hebben op de signalen in een hersen-circuit waarin een controlerend gebied ergens in de prefrontale cortex ervoor zorgt dat signalen uit weer andere gebieden, waar zintuiglijke informatie verwerkt wordt, goed aankomen in nog weer andere gebieden om zodoende gedrag adequaat te reguleren (zie de recente on-line publicaties van het tijdschrift Biological Psychiatry). Nu we dit weten kunnen we gaan kijken wat er indit opzicht al dan niet mis in de hersenen van patiënten die niet goed reageren op deze medicijnen.
Er zijn inmiddels waarschijnlijk tientallen stoffen waarvan een positief effect op gedragsproblemen is aangetoond bij dieren, en soms bij mensen. Vaak is van deze stoffen bekend hoe ze interacteren met neurotransmitters, maar nog niet welke impact dat heeft op de effectiviteit van de verbindingen in menselijke hersenen, met name vanuit en naar de prefrontale cortex. We kunnen twee dingen doen. Ten eerste kijken we naar gezonde vrijwilligers, waarbij we de communicatie met de prefrontale cortex verstoren en vaststellen op welke manier ze slechter gaan functioneren. Op die manier komen we te weten hoe patiënten die op die manier problematisch functioneren geholpen kunnen worden. Ten tweede kijken we bij diezelfde patiënten of een stof die juist in dezelfde verbindingen met de PFC de signalen verbetert inderdaad ook de gedragsproblemen verbetert.
Tenslotte: het omgekeerde kan ook, en belooft misschien nog meer. Een grondige analyse van de manier waarop menselijke hersen-circuits menselijk gedrag bepalen leidt tot nieuwe ideeën over de invloed van geneesmiddelen, die werken op deze circuits en zodoende het gedrag (positief) kunnen beïnvloeden. Op basis van dit soort analyses kan een nog niet eerder voorziene link gelegd worden tussen bepaalde neurotransmitter-systemen en specifieke aandoeningen. Zo is recent duidelijk geworden dat bij de meest voorkomende vorm van pathologische angst het slecht kunnen leren van wat werkelijk bedreigend is en wat niet een rol speelt. Dergelijke leerprocessen worden gestimuleerd door de neurotransmitter dopamine, maar stoffen die de werking van dopamine bevorderen worden tot nu toe niet gebruikt bij angststoornissen. Ritalin is zo’n stof, maar werkt niet alleen specifiek op dopamine, en er zijn dus nog betere mogelijkheden denkbaar.
Stoffen met een dergelijke mogelijke toepassing zijn al in grote getale beschikbaar. Alle nodige tests voor veiligheid en het bereik van effectieve doseringen zonder bijwerkingen bij mensen zijn uitgevoerd, en dit kostbare deel van het ontwikkelingstraject hoeft dus niet opnieuw afgelegd te worden. Het enige wat rest is dat de nieuwe link tussen zo’n categorie van bestaande stoffen en menselijk disfunctioneren getoetst moet worden. Dit is de essentie van wat er zo’n anderhalf jaar geleden al in Nature is voorgesteld, in het artikel ‘New uses for old drugs’ (2007, 448: 645-646). Het zou verstandig zijn om, in deze tijd van schaarser wordende onderzoeksmiddelen, aan deze benadering een hoge prioriteit te geven.
Leon Kenemans
Abonneren op:
Reacties (Atom)