‘Sociale cognitie’ is, volgens Wikipedia, de verwerking van informatie die betrekking heeft op het gedrag van soortgenoten. Op dit terrein zijn er een aantal opmerkelijk effecten gerapporteerd van de stof oxytocine, ook wel bekend als het ‘vertrouwenshormoon.’ In zulke experimenten doen proefpersonen sociale spelletjes, doorgaans zowel in een conditie waarin ze eerst neusspray met oxytocine hebben gekregen, als in een waarin dat niet het geval is (placebo).
Een bekend voorbeeld is het zogenaamde ‘trust experiment’. Proefpersonen werd verteld dat ze een bepaald bedrag konden investeren in een zakelijk project van een andere proefpersoon (de ‘trustee’). In principe zou deze investering het drievoudige van de inzet kunnen opleveren, maar de werkelijke opbrengst voor de proefpersoon is daarbij volkomen afhankelijk van de bereidwilligheid van de trustee om een eerlijk deel van de winst met de proefpersoon te delen. In een eerste versie van het experiment namen proefpersonen een aantal keren een investeringsbeslissing, steeds zonder te weten wat eerdere investeringen hadden opgeleverd. De geïnvesteerde bedragen waren hoger na toediening van oxytocine dan in de placebo-conditie.
Werden de proefpersonen door de oxytocine misschien roekelozer? In een tweede versie van het experiment (de loterij) werd een andere groep proefpersonen geconfronteerd met een identiek belonings-schema. Nu werd er echte bij gezegd dat de uiteindelijke winst voor de proefpersoon afhing van de uitkomst van een toevalsproces; er was geen sprake van een ‘trustee’, maar de risico’s waren indentiek aan die in het eerste experiment. Nu was er geen enkel verschil tussen oxytocine en placebo wat betreft de hoogte van de investeringen. De conclusie was dat oxytocine mensen niet roekelozer maakt. Ook was het zo dat ‘trustees’ in het eerste experiment niet bereidwilliger (‘vertrouwenswaardiger’) werden door oxytocine. Dit leidde tot de conclusie dat het niet zo is dat oxytocine mensen meer geneigd maakt om te delen met andere mensen. Het gaat kennelijk echt om een verhoogd vertrouwen in de medemens, of een verminderde weerzin tegen, of anticipatie op, de mogelijkheid om beduveld (‘verraden’) te worden.
In een latere studie kregen proefpersonen na hun investeringsbeslissingen te horen dat maar in de helft van de gevallen de handelspartners geld teruggestort hadden. Toen de proefpersonen daarna weer getest werden, bleek er in het vertrouwenspel in de placebo-conditie een duidelijke afname van de investeringsbereidheid op te treden. Onder oxytocine was dit veel minder het geval (integendeel!), terwijl er in de niet-sociale maar verder identieke risico-variant (de loterij) in geen van beide condities een afname was. De afwijkende conditie lijkt dus de placebo-vertrouwens-conditie te zijn; daarin laten mensen inderdaad een zogenaamde ‘betrayal aversion’ zien, die gevoed wordt door de ongunstige informatie. Bij de niet-sociale variant, alsmede in beide oxytocine-condities, speelt betrayal aversion kennelijk geen rol.
Er is echter nog een andere mogelijke verklaring. De proefpersonen in de loterij beschouwen die procedure misschien als een werkelijk toevalsproces, en latend aarom na een negatief resultaat geen vermindering van investering zien. De slechte pay-off door een trustee wordt echter wel als voorspellend beschouwd voor de volgende pay-off na een nieuwe investering, en leidt daarom wel tot een lagere volgende investering. Het is dan dit korte-termijn leerproces, alsmede de resulterende aanpassing van het investeringsgedrag, dat minder bepalend wordt door oxytocine, of daardoor misschien zelfs wel minder goed werkt.
Dat kan te maken hebben met een ander effect van oxytocine: het reduceert de het signaal in de hersenen dat te maken heeft met leren van je eigen fouten of van negatieve feedback (http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/03/in-je-hoofd-halen.html). Onder placebo was dit signaal veel sterker in de sociale variant dan in de loterij, maar onder oxytocine verdween dit verschil. Verder leidt oxytocine ook tot minder activatie van de amygdala in reactie op feedback in de sociale versie. Deze activatie wordt normaal geassocieerd met negatieve gevoelens. Dit lijkt misschien positief een effect, maar het kan ook leiden tot overmatige toenadering, en daarmee zelfs tot agressief gedrag.
Het is dus de vraag of een dergelijke toename in ‘vertrouwen’ uiteindelijk gunstig is voor het betreffende individu, of elfs voor diens omgeving. Bij de eerder besproken meer typische cognitieve enhancers lijkt dat vanzelfsprekender; maar ook daar zijn overmatige effecten voorstelbaar, bijvoorbeeld in de vorm van ongewenste persisterende herinneringen (http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/12/farmacologische-cognitive-enhancement.html).
Leon Kenemans
dinsdag 4 mei 2010
dinsdag 9 februari 2010
Breinspraak
Er was veel aandacht voor het artikel in het New England Journal of Medicine van 3 februari 2010 (http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0905370), ‘Vrijwilllige modulatie van hersenactiviteit in bewustzijnsstoornissen’. Het artikel rapporteert over een vegetatieve coma-patiënt die al meer dan drie jaar geen enkel teken van begrip in reactie op wat voor prikkel dan ook had gegeven. Hersenscans hebben nu laten zien dat dat begrip er wel degelijk is. Men verwart het alleen met bewustzijn.
Bij gezonde mensen was al vastgesteld wat een bepaald soort verbeelding doet in de hersenen. Als je mensen instrueert om zich voor te stellen dat ze aan het tennissen zijn, zie je relatief veel activiteit in een stuk van de motorisch hersenschors. Waarschijnlijk zou je dit ook zien als het om voetbal of schaatsen zou gaan. Als je hen daarentegen vraagt om zich de verschillende kamers van het eigen huis voor te stellen (of een andere bekende omgeving), dan zie je relatief veel activiteit in een deel van de visuele cortex (het ‘navigatiegebied’). Vervolgens blijken diezelfde gezonde mensen ook in staat om door deze gebieden te activeren ‘ja’ of ‘nee’ antwoorden te geven.
Deze zelfde procedure werd gehanteerd bij 54 coma-patiënten in vegetatieve of ‘minimaal bewuste’ toestand. Van die 54 bleken er vijf het zelfde effect te produceren in de verbeeldingscondities als de gezonde mensen. Een van deze vijf werd vervolgens aan de ja/ nee procedure onderworpen, en produceerde een resultaat dat vergelijkbaar was met dat van de gezonde mensen. Met name dit laatste resultaat is zondermeer spectaculair te noemen. Ga maar na wat er gebeurt. De tot dan toe volstrekt non-responsieve patiënt krijgt een reeks (vermoedelijk verbaal-auditieve) instructies. Dat moet ongeveer als volgt gegaan zijn: ‘We gaan je dadelijk vragen stellen. Als je ja wilt antwoorden denk je aan tennis, als je nee wilt antwoorden, denk je aan navigatie.’ Vervolgens wordt de eerste vraag geteld. Een tiental seconden later weerklinkt de instructie ‘antwoord’. Deze sequentie van vraag (steeds weer een andere) en antwoord-instructie wordt vervolgens nog vijf keer herhaald. De vragen betreffen achteraf verifieerbare zaken, zoals ‘je vader heet …’ en ‘je hebt … broers’. Bij vijf van de zes vragen wist de patiënt, als het correcte antwoord ‘ja’ was, vooral het motor-gebied te activeren, en als het correcte antwoord ‘nee’ was, vooral het navigatie-gebied.
Een opvallend aspect is dat op deze manier bij de gezonde vrijwilligers alle in totaal 48 vragen, en bij de patiënt vijf van de zes vragen correct beantwoord werden. Met andere woorden, voor vrijwel elke specifieke individuele vraag gaf het patroon van hersenactivatie, zoals gemeten met fMRI-scans, het correcte antwoord aan. Dat is opmerkelijk omdat bij dit soort metingen doorgaans een hoop herhalingen van dezelfde situatie nodig zijn om te kunnen ontcijferen welke activatie consistent is en welke niet. De truc hier was dat het principe van de herhaling al toegepast was in de eerste fase, waarin het resultaat van verbeelding, tennis dan wel navigatie werd vastgesteld. Dat leverde per individu een betrouwbaar beeld op van welk deel van het brein precies bij navigatie betrokken was en welk bij tennis. Deze betrouwbare referentie-patronen van twee heel specifieke gebieden konden vervolgens voor elke individuele vraag gebruikt worden om vast te stellen of het antwoord meer naar ‘ja’ dan naar ‘nee’ neeg. Bij die ene vraag waar de patiënt niet op antwoordde was de activiteit in beide gebieden ongeveer even hoog, of beter gezegd, even klein.
Dat individuele vragen dus in één keer, zonder herhalingen, beantwoord kunnen worden, draagt bij aan de toepasbaarheid van deze techniek in de praktijk. Daarbij moet wel bedacht worden dat de fMRI-respons op een individuele antwoord-instructie nog altijd tien of meer seconden nodig heeft om zich te voltrekken. Mede daarom loont het de moeite om dezelfde logica toe te passen met behulp van het ElectroEncephaloGram (EEG). In principe is het differentieel activeren van de genoemde hersengebieden ook met het EEG te meten, al is een dergelijke localisatie met EEG in de praktijk lastiger dan met fMRI. Daar staat tegenover dat als het lukt, het antwoord binnen een fractie van een seconde duidelijk is. Ook is een EEG-meting veel goedkoper, en je hebt er slechts een paar dopjes op het hoofd, een versterkertje, en een laptop voor nodig; vergelijk dat met de enorme scanner waar proefpersonen in moeten kruipen voor een MRI scan. Het zou dus zeker de moeite waard zijn om EEG te proberen in deze context.
Een ander opvallend aspect is dat de auteurs heel nadrukkelijk een relatie met ‘bewustzijn’, of beter gezegd, ‘bewuste gewaarwording’ (‘awareness’) proberen te leggen. De auteurs wijzen op het feit dat een en dezelfde antwoord-instructie (namelijk het woord ‘antwoord’) leidt tot verschillende soorten hersenactivatie, die puur bepaald wordt door de context (wil ik ja of nee zeggen). Dat pleit volgens hen meer voor een interpretatie in termen van een ‘conscious decision (or 'mindset') about which answer to give’, dan voor het idee dat de specifieke hersenactivaties het gevolg zijn van ‘automatische’, wellicht onbewuste processen. Het is de vraag of dit een zinvolle benadering is. Zolang er geen objectief hersenactiviteit-correlaat van bewuste gewaardwording gedefinieerd is, zal het lastig zijn om te bewijzen dat een typisch covert, intern verschijnsel als bewustzijn aan de orde is. Het is ook de vraag of dat wel zo interessant is. Praktisch gezien biedt deze techniek zulke patiënten de mogelijk om redelijk gedifferentieerd te communiceren met hun omgeving. Normaal zou je zeggen: deze patiënt begrijpt wat er aan hem gevraagd wordt. ‘Begrip’ is dan het vermogen om bepaalde informatie uit de omgeving te gebruiken voor zinvolle reacties, in dit geval zoals gemeten in de hersenen zelf. Of iets ongrijpbaars als ‘bewustzijn’ daarbij een rol speelt, is eigenlijk nogal secundair.
Leon Kenemans
Bij gezonde mensen was al vastgesteld wat een bepaald soort verbeelding doet in de hersenen. Als je mensen instrueert om zich voor te stellen dat ze aan het tennissen zijn, zie je relatief veel activiteit in een stuk van de motorisch hersenschors. Waarschijnlijk zou je dit ook zien als het om voetbal of schaatsen zou gaan. Als je hen daarentegen vraagt om zich de verschillende kamers van het eigen huis voor te stellen (of een andere bekende omgeving), dan zie je relatief veel activiteit in een deel van de visuele cortex (het ‘navigatiegebied’). Vervolgens blijken diezelfde gezonde mensen ook in staat om door deze gebieden te activeren ‘ja’ of ‘nee’ antwoorden te geven.
Deze zelfde procedure werd gehanteerd bij 54 coma-patiënten in vegetatieve of ‘minimaal bewuste’ toestand. Van die 54 bleken er vijf het zelfde effect te produceren in de verbeeldingscondities als de gezonde mensen. Een van deze vijf werd vervolgens aan de ja/ nee procedure onderworpen, en produceerde een resultaat dat vergelijkbaar was met dat van de gezonde mensen. Met name dit laatste resultaat is zondermeer spectaculair te noemen. Ga maar na wat er gebeurt. De tot dan toe volstrekt non-responsieve patiënt krijgt een reeks (vermoedelijk verbaal-auditieve) instructies. Dat moet ongeveer als volgt gegaan zijn: ‘We gaan je dadelijk vragen stellen. Als je ja wilt antwoorden denk je aan tennis, als je nee wilt antwoorden, denk je aan navigatie.’ Vervolgens wordt de eerste vraag geteld. Een tiental seconden later weerklinkt de instructie ‘antwoord’. Deze sequentie van vraag (steeds weer een andere) en antwoord-instructie wordt vervolgens nog vijf keer herhaald. De vragen betreffen achteraf verifieerbare zaken, zoals ‘je vader heet …’ en ‘je hebt … broers’. Bij vijf van de zes vragen wist de patiënt, als het correcte antwoord ‘ja’ was, vooral het motor-gebied te activeren, en als het correcte antwoord ‘nee’ was, vooral het navigatie-gebied.
Een opvallend aspect is dat op deze manier bij de gezonde vrijwilligers alle in totaal 48 vragen, en bij de patiënt vijf van de zes vragen correct beantwoord werden. Met andere woorden, voor vrijwel elke specifieke individuele vraag gaf het patroon van hersenactivatie, zoals gemeten met fMRI-scans, het correcte antwoord aan. Dat is opmerkelijk omdat bij dit soort metingen doorgaans een hoop herhalingen van dezelfde situatie nodig zijn om te kunnen ontcijferen welke activatie consistent is en welke niet. De truc hier was dat het principe van de herhaling al toegepast was in de eerste fase, waarin het resultaat van verbeelding, tennis dan wel navigatie werd vastgesteld. Dat leverde per individu een betrouwbaar beeld op van welk deel van het brein precies bij navigatie betrokken was en welk bij tennis. Deze betrouwbare referentie-patronen van twee heel specifieke gebieden konden vervolgens voor elke individuele vraag gebruikt worden om vast te stellen of het antwoord meer naar ‘ja’ dan naar ‘nee’ neeg. Bij die ene vraag waar de patiënt niet op antwoordde was de activiteit in beide gebieden ongeveer even hoog, of beter gezegd, even klein.
Dat individuele vragen dus in één keer, zonder herhalingen, beantwoord kunnen worden, draagt bij aan de toepasbaarheid van deze techniek in de praktijk. Daarbij moet wel bedacht worden dat de fMRI-respons op een individuele antwoord-instructie nog altijd tien of meer seconden nodig heeft om zich te voltrekken. Mede daarom loont het de moeite om dezelfde logica toe te passen met behulp van het ElectroEncephaloGram (EEG). In principe is het differentieel activeren van de genoemde hersengebieden ook met het EEG te meten, al is een dergelijke localisatie met EEG in de praktijk lastiger dan met fMRI. Daar staat tegenover dat als het lukt, het antwoord binnen een fractie van een seconde duidelijk is. Ook is een EEG-meting veel goedkoper, en je hebt er slechts een paar dopjes op het hoofd, een versterkertje, en een laptop voor nodig; vergelijk dat met de enorme scanner waar proefpersonen in moeten kruipen voor een MRI scan. Het zou dus zeker de moeite waard zijn om EEG te proberen in deze context.
Een ander opvallend aspect is dat de auteurs heel nadrukkelijk een relatie met ‘bewustzijn’, of beter gezegd, ‘bewuste gewaarwording’ (‘awareness’) proberen te leggen. De auteurs wijzen op het feit dat een en dezelfde antwoord-instructie (namelijk het woord ‘antwoord’) leidt tot verschillende soorten hersenactivatie, die puur bepaald wordt door de context (wil ik ja of nee zeggen). Dat pleit volgens hen meer voor een interpretatie in termen van een ‘conscious decision (or 'mindset') about which answer to give’, dan voor het idee dat de specifieke hersenactivaties het gevolg zijn van ‘automatische’, wellicht onbewuste processen. Het is de vraag of dit een zinvolle benadering is. Zolang er geen objectief hersenactiviteit-correlaat van bewuste gewaardwording gedefinieerd is, zal het lastig zijn om te bewijzen dat een typisch covert, intern verschijnsel als bewustzijn aan de orde is. Het is ook de vraag of dat wel zo interessant is. Praktisch gezien biedt deze techniek zulke patiënten de mogelijk om redelijk gedifferentieerd te communiceren met hun omgeving. Normaal zou je zeggen: deze patiënt begrijpt wat er aan hem gevraagd wordt. ‘Begrip’ is dan het vermogen om bepaalde informatie uit de omgeving te gebruiken voor zinvolle reacties, in dit geval zoals gemeten in de hersenen zelf. Of iets ongrijpbaars als ‘bewustzijn’ daarbij een rol speelt, is eigenlijk nogal secundair.
Leon Kenemans
zaterdag 16 januari 2010
Wat is psychofarmacologie?
Volgens het boek van Grilly (2006) is psychofarmacologie de discipline die poogt om systematisch de effecten van drugs op gedrag, cognitie en emotie te onderzoeken. Kim (2003) stelt dat ‘gedragsfarmacologie’ de studie is van de effecten van ‘drugs’ op gedrag, en psychofarmacologie meer de studie van de effecten van ‘drugs’ op psychiatrische symptomen. En volgens Stahl (2008) is psychofarmacologie de studie van drugs die het brein beïnvloeden.
Psychofarmacologie is natuurlijk verder datgene waarvan de gemeenschap van psychofarmacologische onderzoekers vindt dat het psychofarmacologie is. Deze circulaire definitie vertaalt zich makkelijk in een handzame uitleesmaat: Onderzoek dat psychofarmacologisch is wordt gepubliceerd in internationale, ‘peer-reviewed’ tijdschriften met namen als ‘Psychopharmacology’, ‘Journal of Psychopharmacology’ en ‘Biological Psychiatry’. Onderzoekers die met zekere regelmaat publiceren in dergelijke tijdschriften mogen zich volgens die, in elk geval objectieve maatstaf dus psychofarmacoloog noemen.
Net zoals veel leden van andere beroepsgroepen proberen ook farmacologen een bepaald gewicht aan hun bezigheden te geven door criteria te formuleren waaraan, in dit geval, farmacologisch onderzoek moet voldoen. Twee principes van de (psycho)farmacologie die je vaak tegenkomt zijn ‘dosis-respons-curve’ en ‘receptor-interactie’ (zoals in de bovengenoemde tekstboeken van Grilly en Kim).
Een dosis-respons-curve (DRC) is een grafiek. Op de x-as grafiek wordt de oplopende dosis van de stof weergegeven, meestal in eenheden als ‘mg/kg’ (milligram per kilogram), waarbij de eerste eenheid verwijst naar de hoeveelheid stof, en de tweede naar het gewicht van het organisme. De toenemende gradering van het effect staat weergegeven op de y-as. Het effect kan van alles betreffen: een subjectieve rapportage, een objectieve observatie van gedrag, een of ander hersenproces, of de concentratie van een andere stof ergens in de hersenen of in de rest van het lichaam. Een DRC bestaat in principe uit drie delen. In het meest linkse deel is er met toenemende dosering geen toename van het effect; in het middelste is toename van het effect met toenemende dosering juist heel goed zichtbaar; en op het meest rechtse stuk is het maximale effect bereikt; ook al wordt de dosering verder verhoogd, het effect neemt niet verder toe, of gaat zelfs weer afnemen. Een DRC geeft in principe een mooi beeld van het maximaal bereikbare effect van de stof EN hoe snel dat effect bereikt wordt als de dosering geleidelijk wordt opgevoerd. Verder kan er een vergelijking gemaakt worden van de DRC voor het gewenste effect van een stof en de DRC voor de ongewenste bijwerkingen van diezelfde stof. Dan zie je bijvoorbeeld dat de ongewenste-DRC al in het middelste deel geraakt terwijl het maximale gewenste effect nog niet bereikt is: een duidelijk beeld van de beperkte toepasbaarheid van de stof.
Bij dieren wordt relatief routinematig onderzoek gedaan met verschillende doseringen van uiteenlopende stoffen. Bij mensen gebeurt dat wat minder vaak. In een recent voorbeeld van onderzoek uit Utrecht kregen proefpersonen verschillende doseringen alcohol, van 0 tot 0.02 tot 0.05 (de wettelijke limiet voor autorijden), 0.08 en 1 % (BAC, bloed-alcohol-concentratie). Met toenemende BAC slingerden de proefpersonen in een eenvoudige rij-simulatie in toenemende mate, en reageerden ze in toenemende mate traag op incidentele geluiden. Beide DRCs lieten hetzelfde patroon zien: het effect van alcohol was pas merkbaar bij 0.05 %, niet bij 0.02 % (op zich al niet zo best voor de wettelijke limiet). Gelijktijdig gemeten hersenpotentialen lieten echter zien dat bepaalde delen van de hersenen al bij 0.02 % minder ‘aandachtig’ reageerden op de geluiden. De hersenpotentialen en de gedragsmaten hadden dus verschillende DRCs voor alcohol.
Het principe van een DRC is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. In feite behelst het slechts ‘meten is weten’, en ‘meer meten is meer weten’. Binnen de experimentele psychologie bijvoorbeeld wordt precies hetzelfde gedaan. Binnen de waarnemingspsycholgie spreekt men dan van ‘psychofysische functies’: hoe intens moet een stimulus zijn opdat de waarnemingsdrempel overschreden wordt, en wanneer stopt de verbetering van de waarneming met verder toenemende intensiteit. Een ander voorbeeld betreft het systematisch opvoeren van de moeilijkheid van de taak. Neem de klassieke ‘werkgeheugen-taak’, waarin je bijvoorbeeld de vier letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat. Als de proefpersoon in andere condities niet vier maar een of twee of zes letters moet onthouden, kun je een psychofysische of geheugen-dosis-respons-curve construeren, met op de x-as de toenemende geheugenbelasting (een, twee, vier enz. letters), en op de y-as de reactiesnelheid (zat-ie er wel of niet in), of de activatie van een groep zenuwcellen. Uit zo’n curve kan precies worden afgeleid welke extra tijd het inspecteren van nog een weer een extra letter in het werkgeheugen kost, of welk elke extra activiteit van de zeuwcellen daarmee gepaard gaat.
Het andere principe is receptor-interactie. In een al wat ouder onderzoek van onderzoekers van de universiteit van Nottingham werd gekeken naar het fenomeen ‘pre-puls-inhibitie’ of PPI, kortweg een maat voor het vermogen om een overmaat aan auditieve stimulatie te reguleren. Bij patiënten met hallucinaties is dit vermogen verminderd, en een klassieke hypothese is dat dit veroorzaakt wordt door over-stimulatie van een bepaalde dopamine-receptor (‘D2’) in bepaalde delen van de hersenen. Als dat zo is moet een stof die de D2-receptor stimuleert (een ‘agonist’) de PPI verzwakken, en gelijktijdige toediening van een stof die de D2-receptor blokkeert (een ‘antagonist’) moet het effect van de agonist teniet doen: de interactie op receptor-niveau. Dat was precies wat de onderzoekers vonden bij gezonde vrijwilligers: de agonist bromocryptine verkleinde de PPI, en dat effect werd op zijn beurt weer teniet gedaan door de D2-antagonist haloperidol (een ouderwets anti-psychoticum).
De term ‘interactie’ heeft hier een dubbele betekenis. De twee stoffen ontmoeten elkaar op de eiwit-complexen in de hersenen die we receptoren noemen; en het effect op het gedrag (PPI) van de ene stof wordt anders onder invloed van de tweede stof (dat is een statistische interactie). Psychofarmacologen kijken graag naar de interactie tussen het effect van een stof en het effect van een verandering van de taak. Het verschil tussen het zoeken in een werkgeheugen met vier letters en een met vier twee letters wordt kleiner na toediening van nicotine. Daaruit kun je gevolgtrekken dat nicotine de zoektijd per extra letter verkort. In recent Utrechts onderzoek werd precies het omgekeerde gevonden voor Δ9-THC, het werkzame bestanddeel van cannabis. Het effect van het werkgeheugenbelasting werd groter met toenemende concentratie Δ9-THC, en daaruit kan afgeleid worden dat Δ9-THC de zoektijd per letter beïnvloed.
Het principe van de interactie is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. Neem weer dezelfde werkgeheugen-zoektaak. Er is nogal eens gevonden dat het verschil tussen zoeken in twee en zoeken in vier letters groter wordt als de test-letter er niet in zit. Deze interactie, tussen werkgeheugenbelasting en of ie-er-wel-of-niet inzat, is te begrijpen door aan te nemen dat als de test-letter er niet inzit, alle letters in het werkgeheugen doorzocht worden; als-ie er wel in zit, kan, gemiddeld genomen, het zoeken stoppen nadat de helft van de letters doorzocht is. Het fascinerende is dat deze interactie ook vaak niet gevonden wordt: in bepaalde omstandigheden doen mensen even lang over het vinden van de test-letter als over het vaststellen van de afwezigheid daarvan. Kennelijk voeren ze de zoektaak in verschillende situaties dus op heel verschillende manieren uit, zonder dat ze daar zelf ook maar enige notie van hebben.
Interacties en psychofysische of dosis-respons-functies zijn dus karakteristiek voor psychologie, voor farmacologie, en voor psychofarmacologie. Ze vormen het essentiële instrumentarium van de dagelijkse bezigheid van zowel psychologen, als farmacologen, als psychofarmacologen: wetenschap.
Leon Kenemans
Psychofarmacologie is natuurlijk verder datgene waarvan de gemeenschap van psychofarmacologische onderzoekers vindt dat het psychofarmacologie is. Deze circulaire definitie vertaalt zich makkelijk in een handzame uitleesmaat: Onderzoek dat psychofarmacologisch is wordt gepubliceerd in internationale, ‘peer-reviewed’ tijdschriften met namen als ‘Psychopharmacology’, ‘Journal of Psychopharmacology’ en ‘Biological Psychiatry’. Onderzoekers die met zekere regelmaat publiceren in dergelijke tijdschriften mogen zich volgens die, in elk geval objectieve maatstaf dus psychofarmacoloog noemen.
Net zoals veel leden van andere beroepsgroepen proberen ook farmacologen een bepaald gewicht aan hun bezigheden te geven door criteria te formuleren waaraan, in dit geval, farmacologisch onderzoek moet voldoen. Twee principes van de (psycho)farmacologie die je vaak tegenkomt zijn ‘dosis-respons-curve’ en ‘receptor-interactie’ (zoals in de bovengenoemde tekstboeken van Grilly en Kim).
Een dosis-respons-curve (DRC) is een grafiek. Op de x-as grafiek wordt de oplopende dosis van de stof weergegeven, meestal in eenheden als ‘mg/kg’ (milligram per kilogram), waarbij de eerste eenheid verwijst naar de hoeveelheid stof, en de tweede naar het gewicht van het organisme. De toenemende gradering van het effect staat weergegeven op de y-as. Het effect kan van alles betreffen: een subjectieve rapportage, een objectieve observatie van gedrag, een of ander hersenproces, of de concentratie van een andere stof ergens in de hersenen of in de rest van het lichaam. Een DRC bestaat in principe uit drie delen. In het meest linkse deel is er met toenemende dosering geen toename van het effect; in het middelste is toename van het effect met toenemende dosering juist heel goed zichtbaar; en op het meest rechtse stuk is het maximale effect bereikt; ook al wordt de dosering verder verhoogd, het effect neemt niet verder toe, of gaat zelfs weer afnemen. Een DRC geeft in principe een mooi beeld van het maximaal bereikbare effect van de stof EN hoe snel dat effect bereikt wordt als de dosering geleidelijk wordt opgevoerd. Verder kan er een vergelijking gemaakt worden van de DRC voor het gewenste effect van een stof en de DRC voor de ongewenste bijwerkingen van diezelfde stof. Dan zie je bijvoorbeeld dat de ongewenste-DRC al in het middelste deel geraakt terwijl het maximale gewenste effect nog niet bereikt is: een duidelijk beeld van de beperkte toepasbaarheid van de stof.
Bij dieren wordt relatief routinematig onderzoek gedaan met verschillende doseringen van uiteenlopende stoffen. Bij mensen gebeurt dat wat minder vaak. In een recent voorbeeld van onderzoek uit Utrecht kregen proefpersonen verschillende doseringen alcohol, van 0 tot 0.02 tot 0.05 (de wettelijke limiet voor autorijden), 0.08 en 1 % (BAC, bloed-alcohol-concentratie). Met toenemende BAC slingerden de proefpersonen in een eenvoudige rij-simulatie in toenemende mate, en reageerden ze in toenemende mate traag op incidentele geluiden. Beide DRCs lieten hetzelfde patroon zien: het effect van alcohol was pas merkbaar bij 0.05 %, niet bij 0.02 % (op zich al niet zo best voor de wettelijke limiet). Gelijktijdig gemeten hersenpotentialen lieten echter zien dat bepaalde delen van de hersenen al bij 0.02 % minder ‘aandachtig’ reageerden op de geluiden. De hersenpotentialen en de gedragsmaten hadden dus verschillende DRCs voor alcohol.
Het principe van een DRC is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. In feite behelst het slechts ‘meten is weten’, en ‘meer meten is meer weten’. Binnen de experimentele psychologie bijvoorbeeld wordt precies hetzelfde gedaan. Binnen de waarnemingspsycholgie spreekt men dan van ‘psychofysische functies’: hoe intens moet een stimulus zijn opdat de waarnemingsdrempel overschreden wordt, en wanneer stopt de verbetering van de waarneming met verder toenemende intensiteit. Een ander voorbeeld betreft het systematisch opvoeren van de moeilijkheid van de taak. Neem de klassieke ‘werkgeheugen-taak’, waarin je bijvoorbeeld de vier letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat. Als de proefpersoon in andere condities niet vier maar een of twee of zes letters moet onthouden, kun je een psychofysische of geheugen-dosis-respons-curve construeren, met op de x-as de toenemende geheugenbelasting (een, twee, vier enz. letters), en op de y-as de reactiesnelheid (zat-ie er wel of niet in), of de activatie van een groep zenuwcellen. Uit zo’n curve kan precies worden afgeleid welke extra tijd het inspecteren van nog een weer een extra letter in het werkgeheugen kost, of welk elke extra activiteit van de zeuwcellen daarmee gepaard gaat.
Het andere principe is receptor-interactie. In een al wat ouder onderzoek van onderzoekers van de universiteit van Nottingham werd gekeken naar het fenomeen ‘pre-puls-inhibitie’ of PPI, kortweg een maat voor het vermogen om een overmaat aan auditieve stimulatie te reguleren. Bij patiënten met hallucinaties is dit vermogen verminderd, en een klassieke hypothese is dat dit veroorzaakt wordt door over-stimulatie van een bepaalde dopamine-receptor (‘D2’) in bepaalde delen van de hersenen. Als dat zo is moet een stof die de D2-receptor stimuleert (een ‘agonist’) de PPI verzwakken, en gelijktijdige toediening van een stof die de D2-receptor blokkeert (een ‘antagonist’) moet het effect van de agonist teniet doen: de interactie op receptor-niveau. Dat was precies wat de onderzoekers vonden bij gezonde vrijwilligers: de agonist bromocryptine verkleinde de PPI, en dat effect werd op zijn beurt weer teniet gedaan door de D2-antagonist haloperidol (een ouderwets anti-psychoticum).
De term ‘interactie’ heeft hier een dubbele betekenis. De twee stoffen ontmoeten elkaar op de eiwit-complexen in de hersenen die we receptoren noemen; en het effect op het gedrag (PPI) van de ene stof wordt anders onder invloed van de tweede stof (dat is een statistische interactie). Psychofarmacologen kijken graag naar de interactie tussen het effect van een stof en het effect van een verandering van de taak. Het verschil tussen het zoeken in een werkgeheugen met vier letters en een met vier twee letters wordt kleiner na toediening van nicotine. Daaruit kun je gevolgtrekken dat nicotine de zoektijd per extra letter verkort. In recent Utrechts onderzoek werd precies het omgekeerde gevonden voor Δ9-THC, het werkzame bestanddeel van cannabis. Het effect van het werkgeheugenbelasting werd groter met toenemende concentratie Δ9-THC, en daaruit kan afgeleid worden dat Δ9-THC de zoektijd per letter beïnvloed.
Het principe van de interactie is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. Neem weer dezelfde werkgeheugen-zoektaak. Er is nogal eens gevonden dat het verschil tussen zoeken in twee en zoeken in vier letters groter wordt als de test-letter er niet in zit. Deze interactie, tussen werkgeheugenbelasting en of ie-er-wel-of-niet inzat, is te begrijpen door aan te nemen dat als de test-letter er niet inzit, alle letters in het werkgeheugen doorzocht worden; als-ie er wel in zit, kan, gemiddeld genomen, het zoeken stoppen nadat de helft van de letters doorzocht is. Het fascinerende is dat deze interactie ook vaak niet gevonden wordt: in bepaalde omstandigheden doen mensen even lang over het vinden van de test-letter als over het vaststellen van de afwezigheid daarvan. Kennelijk voeren ze de zoektaak in verschillende situaties dus op heel verschillende manieren uit, zonder dat ze daar zelf ook maar enige notie van hebben.
Interacties en psychofysische of dosis-respons-functies zijn dus karakteristiek voor psychologie, voor farmacologie, en voor psychofarmacologie. Ze vormen het essentiële instrumentarium van de dagelijkse bezigheid van zowel psychologen, als farmacologen, als psychofarmacologen: wetenschap.
Leon Kenemans
maandag 21 december 2009
‘Cognitive enhancement’ bij gezonde mensen: hoe goed zou het kunnen werken?
Zoals eerder opgemerkt: Stoffen die bij patiënten tot verbeteringen in taakprestatie of klinisch beeld leiden, kunnen ook bij gezonde vrijwilligers positieve effecten hebben. Zulke potentiële ‘cognitive enhancers’ vinden we ook in het meer alledaagse leven, bijvoorbeeld in de vorm van cafeïne en nicotine.
In de inmiddels klassieke studie van West en Hack uit 1991 werd gevonden dat nicotine, ten opzichte van placebo, de zoeksnelheid in het werkgeheugen met ongeveer 20 milliseconden per item verhoogde. Dat wil zeggen: als je bijvoorbeeld de letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat, dan gaat dat per letter 20 milliseconden sneller na nicotine dan zonder. Maar wat betekent zo’n resultaat voor het dagelijkse leven, waarin dag in dag uit, uur na uur doorlopend prestaties geleverd moeten worden, professioneel of in opleiding, maar ook persoonlijk? Enige extrapolatie vanuit het laboratorium-resultaat is misschien theoretisch denkbaar, maar zal toch immer onderbouwd moeten worden door expliciet onderzoek naar de relatie tussen laboratorium-resultaat en de effecten in het dagelijkse leven. De gunstige effecten van nicotine en andere enhancers in het laboratorium zijn daarbij een goed uitgangspunt, maar ook niet meer dan dat.
Een belangrijk punt in de medische praktijk is het kunnen voorspellen hoe een individuele patiënt op een bepaalde stof zal reageren, met name of hij of zij het gewenste effect zal vertonen (een ‘responder’ is). Vooral in de psychiatrie is dit een moeilijke zaak en is er nog steeds grote behoefte aan betrouwbare predictoren voor therapie-succes. Voor cognitive enhancement bij gezonde mensen geldt in principe hetzelfde; ook in het hierboven besproken nicotine-experiment zullen er ongetwijfeld een paar proefpersonen zijn geweest die het effect niet of nauwelijks hebben laten zien.
Zoals eerder besproken heeft de stof modafinil bij gezonde vrijwilligers gunstige effecten op ondermeer het vermogen het vermogen om reeds voorbereide of zelfs ingezette reacties alsnog te onderdrukken (‘de stop-prestatie’), en lijkt het in een andere taak mensen bedachtzamer te maken. In deze studie ging het om mannen van gemiddeld 25 jaar, een gemiddeld IQ van 115 (hoger dan het gemidddelde HAVO-IQ), en gemiddeld 16 jaar formele opleiding. Dit zijn jonge en relatief hoog-opgeleide mensen, en zelfs bij die groep is cognitive enhancement dus aantoonbaar. Een soortgelijke groep vertoonde in een studie uit 2006 door onderzoekers uit Cambridge ook een verbetering van de stop-prestatie na eenmalige toediening van het methylfenidaat-alternatief atomoxetine (Strattera).
Soms lijkt ruimte voor verbetering echter noodzakelijk te zijn. Müller en collega’s (2004) vonden dat modafinil op een bepaalde parameter (het manipuleren van cijfer-volgordes) alleen een verbeterend effect had bij gezonde vrijwilligers die onder placebo slecht scoorden op deze taak. Dit betrof studenten met ‘low natural abilities’ (lees: IQ lager dan 110). Soortgelijke resultaten werden voor gezonde vrijwilligers ook gevonden voor methylfenidaat: individuen met een van zichzelf lage werkgeheugencapaciteit laten een grotere verbetering zien onder methylfenidaat in een werkgeheugen-zoektaak.
Een recente (2009) studie met amfetamine bij gezonde vrijwilligers in ‘creatief-denken’ taken liet een zelfde verband met baseline-prestatie zien. In deze studie van Farah en collega’s werd gekeken of amfetamine bij gezonde jonge vrijwilligers (verder niet gespecificeerd) misschien negatieve effecten had op ‘creatief denken’, in de zin van convergerend (zo snel mogelijk naar de ene unieke oplossing) dan wel divergerend (een originele doch zinvolle oplossing vinden) denken. Een voorbeeld van convergerend is ‘tafel’ als antwoord op ‘manieren-tennis-vermenigvuldigen’; een voorbeeld voor divergerend: ‘poppendekentje’ als antwoord op ‘zakdoek’ (dus niet bijvoorbeeld ‘lekker eten’). De resultaten waren duidelijk: convergent denken werd verbeterd door amfetamine, divergent niet beïnvloed (divergent is wel moeilijker te kwantificeren, daardoor was er wellicht minder gevoeligheid voor het blootleggen van een stof-effect). Die verbetering trad echter met name op voor mensen met een van zichzelf relatief laag convergerend-creatief-denkniveau.
Vanuit een ander perspectief dan het individuele zijn er andere interessante aanknopingspunten, als we er vanuit gaan dat onderzoeksresultaten zoals de hierboven beschreven betekenisvol naar het dagelijkse leven vertaald kunnen worden. We kunnen dan immers concluderen dat een bepaalde stof bij een willekeurige steekproef uit een populatie gemiddeld tot een verbetering leidt in bepaalde aspecten van het dagelijks functioneren. Het gemiddelde dagelijkse functioneren van zo’n groep verbetert dus, en in principe is dat pure winst voor de samenleving als geheel. Die winst kan nog groter worden als we het middel gaan toepassen bij groepen waar de meeste ruimte voor verbetering zit, bijvoorbeeld bij gezonde mensen die om uiteenlopende redenen onderpresteren qua opleidingsniveau of binnen een opleiding.
Dit kan ook implicaties voor zaken als gelijkwaardigheid en sociale cohesie. Het zou kunnen dat relatieve ‘low achievers’ niet alleen beter beslissingsgedrag en dergelijke gaan vertonen, maar ook minder frustratie laten blijken en minder sociale conflicten veroorzaken. The British Medical Association maakte, in een discussiestuk uit 2007, ook dit punt: ‘Equality of opportunity is an explicit goal of our education system, giving individuals the best chance of achieving their full potential and of competing on equal terms with their peers. Selective use of neuroenhancers amongst those with lower intellectual capacity, or those from deprived backgrounds who do not have the benefit of additional tuition, could enhance the educational opportunities for those groups.’
Leon Kenemans
In de inmiddels klassieke studie van West en Hack uit 1991 werd gevonden dat nicotine, ten opzichte van placebo, de zoeksnelheid in het werkgeheugen met ongeveer 20 milliseconden per item verhoogde. Dat wil zeggen: als je bijvoorbeeld de letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat, dan gaat dat per letter 20 milliseconden sneller na nicotine dan zonder. Maar wat betekent zo’n resultaat voor het dagelijkse leven, waarin dag in dag uit, uur na uur doorlopend prestaties geleverd moeten worden, professioneel of in opleiding, maar ook persoonlijk? Enige extrapolatie vanuit het laboratorium-resultaat is misschien theoretisch denkbaar, maar zal toch immer onderbouwd moeten worden door expliciet onderzoek naar de relatie tussen laboratorium-resultaat en de effecten in het dagelijkse leven. De gunstige effecten van nicotine en andere enhancers in het laboratorium zijn daarbij een goed uitgangspunt, maar ook niet meer dan dat.
Een belangrijk punt in de medische praktijk is het kunnen voorspellen hoe een individuele patiënt op een bepaalde stof zal reageren, met name of hij of zij het gewenste effect zal vertonen (een ‘responder’ is). Vooral in de psychiatrie is dit een moeilijke zaak en is er nog steeds grote behoefte aan betrouwbare predictoren voor therapie-succes. Voor cognitive enhancement bij gezonde mensen geldt in principe hetzelfde; ook in het hierboven besproken nicotine-experiment zullen er ongetwijfeld een paar proefpersonen zijn geweest die het effect niet of nauwelijks hebben laten zien.
Zoals eerder besproken heeft de stof modafinil bij gezonde vrijwilligers gunstige effecten op ondermeer het vermogen het vermogen om reeds voorbereide of zelfs ingezette reacties alsnog te onderdrukken (‘de stop-prestatie’), en lijkt het in een andere taak mensen bedachtzamer te maken. In deze studie ging het om mannen van gemiddeld 25 jaar, een gemiddeld IQ van 115 (hoger dan het gemidddelde HAVO-IQ), en gemiddeld 16 jaar formele opleiding. Dit zijn jonge en relatief hoog-opgeleide mensen, en zelfs bij die groep is cognitive enhancement dus aantoonbaar. Een soortgelijke groep vertoonde in een studie uit 2006 door onderzoekers uit Cambridge ook een verbetering van de stop-prestatie na eenmalige toediening van het methylfenidaat-alternatief atomoxetine (Strattera).
Soms lijkt ruimte voor verbetering echter noodzakelijk te zijn. Müller en collega’s (2004) vonden dat modafinil op een bepaalde parameter (het manipuleren van cijfer-volgordes) alleen een verbeterend effect had bij gezonde vrijwilligers die onder placebo slecht scoorden op deze taak. Dit betrof studenten met ‘low natural abilities’ (lees: IQ lager dan 110). Soortgelijke resultaten werden voor gezonde vrijwilligers ook gevonden voor methylfenidaat: individuen met een van zichzelf lage werkgeheugencapaciteit laten een grotere verbetering zien onder methylfenidaat in een werkgeheugen-zoektaak.
Een recente (2009) studie met amfetamine bij gezonde vrijwilligers in ‘creatief-denken’ taken liet een zelfde verband met baseline-prestatie zien. In deze studie van Farah en collega’s werd gekeken of amfetamine bij gezonde jonge vrijwilligers (verder niet gespecificeerd) misschien negatieve effecten had op ‘creatief denken’, in de zin van convergerend (zo snel mogelijk naar de ene unieke oplossing) dan wel divergerend (een originele doch zinvolle oplossing vinden) denken. Een voorbeeld van convergerend is ‘tafel’ als antwoord op ‘manieren-tennis-vermenigvuldigen’; een voorbeeld voor divergerend: ‘poppendekentje’ als antwoord op ‘zakdoek’ (dus niet bijvoorbeeld ‘lekker eten’). De resultaten waren duidelijk: convergent denken werd verbeterd door amfetamine, divergent niet beïnvloed (divergent is wel moeilijker te kwantificeren, daardoor was er wellicht minder gevoeligheid voor het blootleggen van een stof-effect). Die verbetering trad echter met name op voor mensen met een van zichzelf relatief laag convergerend-creatief-denkniveau.
Vanuit een ander perspectief dan het individuele zijn er andere interessante aanknopingspunten, als we er vanuit gaan dat onderzoeksresultaten zoals de hierboven beschreven betekenisvol naar het dagelijkse leven vertaald kunnen worden. We kunnen dan immers concluderen dat een bepaalde stof bij een willekeurige steekproef uit een populatie gemiddeld tot een verbetering leidt in bepaalde aspecten van het dagelijks functioneren. Het gemiddelde dagelijkse functioneren van zo’n groep verbetert dus, en in principe is dat pure winst voor de samenleving als geheel. Die winst kan nog groter worden als we het middel gaan toepassen bij groepen waar de meeste ruimte voor verbetering zit, bijvoorbeeld bij gezonde mensen die om uiteenlopende redenen onderpresteren qua opleidingsniveau of binnen een opleiding.
Dit kan ook implicaties voor zaken als gelijkwaardigheid en sociale cohesie. Het zou kunnen dat relatieve ‘low achievers’ niet alleen beter beslissingsgedrag en dergelijke gaan vertonen, maar ook minder frustratie laten blijken en minder sociale conflicten veroorzaken. The British Medical Association maakte, in een discussiestuk uit 2007, ook dit punt: ‘Equality of opportunity is an explicit goal of our education system, giving individuals the best chance of achieving their full potential and of competing on equal terms with their peers. Selective use of neuroenhancers amongst those with lower intellectual capacity, or those from deprived backgrounds who do not have the benefit of additional tuition, could enhance the educational opportunities for those groups.’
Leon Kenemans
zaterdag 5 december 2009
Farmacologische ‘cognitive enhancement’ bij gezonde mensen
Het onderzoek naar de effecten van psycho-actieve stoffen op gedrag en hersenfunctie in relatie tot mentale processen heeft een lange geschiedenis. Dit betreft niet alleen onderzoek bij psychiatrische patiënten, maar ook bij gezonde vrijwilligers. Een opmerkelijk gegeven is dat stoffen die bij patiënten tot verbeteringen in taakprestatie of klinisch beeld leiden, ook bij gezonde vrijwilligers positieve effecten hebben. Voor een groot deel zijn zulke ‘cognitive enhancers’ zogenaamde stimulantia, meer of minder milde vormen van ‘speed’ of ‘pep’, die in globale zin het brein inderdaad oppeppen. Veel van deze stoffen worden gebuikt als medicatie bij ADHD (denk aan methylfenidaat (ritalin) en amfetamine) of dementie (bijv. donepezil). Potentiële cognitive enhancers vinden we echter ook in het meer alledaagse leven, bijvoorbeeld cafeïne en nicotine
Zo verbetert methylfenidaat bij ADHD met name het vermogen om krachtige gedragsimpulsen te onderdrukken, maar ook de opslagcapaciteit van het werkgeheugen, waardoor we mogelijk informatie beter kunnen begrijpen en manipuleren. De positeve effecten van MPh zijn overigens bij gezonde volwassenen wat betrekkelijker: ze treden niet bij ouderen, en bij gezonde jongeren (IQ 119) alleen bij een nieuwe werkgeheugentaak, niet als er al ervaring mee is. Voor een deel kan dit verklaard worden door individuele verschillen: individuen met een van zichzelf lage werkgeheugencapaciteit laten een grotere verbetering zien onder MPh in een werkgeheugen-zoektaak.
Een andere interessante stof is modafinil. In een studie bij gezonde vrijwilligers vertraagde modafinil (100 of 200 milligram) in verschillende taken de keuze-respons uit een aantal mogelijkheden, in condities van variërende mate van onzekerheid; hier werd geen verschil in accuratesse of kwaliteit van de beslissing gevonden (Turner et al., 2003). In dezelfde studie waren de proefpersonen met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, maar dachten ze ook langer na voor ze hun eerste zetten deden. Daarnaast verbeterde modafinil het vermogen om reeds voorbereide of zelfs ingezette reacties alsnog te onderdrukken (de ‘stop-prestatie’). Modafinil had echter geen effect op de prestatie binnen een aantal andere taken die berustte op werkgeheugen of basale snelheid van informatieverwerking. Soortgelijke effecten werden gevonden bij een groep volwassen ADHD-patiënten. Naast de tragere keuze-respons was er nu ook sprake van beter keuze-gedrag, en ook de patiënten waren met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, en ook dachten ze langer na. Al met al lijkt modafinil dus mensen bedachtzamer te maken: het verandert de afweging tussen snelheid en accuratesse.
Wat weten nu eigenlijk precies over deze vormen van cognitive enhancement bij gezonde mensen? De studies waaraan hierboven gerefereerd wordt volgen zonder uitzondering het volgende stramien. Een proefpersoon arriveert in het laboratorium, krijgt het middel of placebo toegediend, wacht enige tijd totdat de bloedspiegel van het middel piekt, doet dan een uurtje of wat computertaken waarbij prestaties en soms ook hersenfuncties worden gemeten, en gaat weer naar huis. Dit wordt bij minimaal een stuk of 16 proefpersonen gedaan, en achteraf worden de prestaties vergeleken op het niveau van gemiddelden over proefpersonen, in relatie tot de verschillen in prestatie tussen proefpersonen. Dat levert dan een uitspraak op over de betrouwbaarheid, de zogenaamde significantie van het eventueel gevonden verschil tussen stof en placebo, en die kan gepubliceerd worden in een tijdschrift.
Is dat eenmaal gebeurd, dan kan meteen geconstateerd worden dat we nog een heleboel dingen niet weten. Wat is de betekenis van een dergelijk laboratorium-resultaat voor de dagelijkse praktijk? Hoe goed zou het werken bij verschillende individuen? En wat gebeurt er bij langdurig gebruik van de stof? Dit zijn de vragen die wellicht de komende beantwoord gaan woorden. In een artikel in Nature (11 december 2008) stelt een groep vooraanstaande onderzoekers op het gebied van hersenen en cognitie dat ‘mentaal competente’ volwassenen in staat moeten zijn bij zichzelf cognitieve enhancement toe te passen met behulp van medicijnen. Om de risico’s en opbrengsten van dergelijke enhancement goed te kunnen bepalen is er volgens deze auteurs een gericht onderzoeksprogramma nodig, dat kan leiden tot gericht en verantwoord beleid wat betreft medische, onderwijskundige, justitiële en andere aspecten van enhancement. Ook stellen zij dat dergelijk onderzoek en beleid altijd andere mogelijke vormen van enhancement in het oog moeten houden. Daarbij kunnen we denken aan aandachts- en werkgeheugentrainingen, sociale vaardigheidstrainingen, en de verschillende vormen van hersen-stimulatie of –conditionering, zoals bij trans-craniële magnetische stimulatie en neurofeedback (zie http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/04/neurofeedback.html).
Leon Kenemans
Zo verbetert methylfenidaat bij ADHD met name het vermogen om krachtige gedragsimpulsen te onderdrukken, maar ook de opslagcapaciteit van het werkgeheugen, waardoor we mogelijk informatie beter kunnen begrijpen en manipuleren. De positeve effecten van MPh zijn overigens bij gezonde volwassenen wat betrekkelijker: ze treden niet bij ouderen, en bij gezonde jongeren (IQ 119) alleen bij een nieuwe werkgeheugentaak, niet als er al ervaring mee is. Voor een deel kan dit verklaard worden door individuele verschillen: individuen met een van zichzelf lage werkgeheugencapaciteit laten een grotere verbetering zien onder MPh in een werkgeheugen-zoektaak.
Een andere interessante stof is modafinil. In een studie bij gezonde vrijwilligers vertraagde modafinil (100 of 200 milligram) in verschillende taken de keuze-respons uit een aantal mogelijkheden, in condities van variërende mate van onzekerheid; hier werd geen verschil in accuratesse of kwaliteit van de beslissing gevonden (Turner et al., 2003). In dezelfde studie waren de proefpersonen met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, maar dachten ze ook langer na voor ze hun eerste zetten deden. Daarnaast verbeterde modafinil het vermogen om reeds voorbereide of zelfs ingezette reacties alsnog te onderdrukken (de ‘stop-prestatie’). Modafinil had echter geen effect op de prestatie binnen een aantal andere taken die berustte op werkgeheugen of basale snelheid van informatieverwerking. Soortgelijke effecten werden gevonden bij een groep volwassen ADHD-patiënten. Naast de tragere keuze-respons was er nu ook sprake van beter keuze-gedrag, en ook de patiënten waren met modafinil beter in het oplossen van een schijfjes-op-paaltjes-verplaats-taak, en ook dachten ze langer na. Al met al lijkt modafinil dus mensen bedachtzamer te maken: het verandert de afweging tussen snelheid en accuratesse.
Wat weten nu eigenlijk precies over deze vormen van cognitive enhancement bij gezonde mensen? De studies waaraan hierboven gerefereerd wordt volgen zonder uitzondering het volgende stramien. Een proefpersoon arriveert in het laboratorium, krijgt het middel of placebo toegediend, wacht enige tijd totdat de bloedspiegel van het middel piekt, doet dan een uurtje of wat computertaken waarbij prestaties en soms ook hersenfuncties worden gemeten, en gaat weer naar huis. Dit wordt bij minimaal een stuk of 16 proefpersonen gedaan, en achteraf worden de prestaties vergeleken op het niveau van gemiddelden over proefpersonen, in relatie tot de verschillen in prestatie tussen proefpersonen. Dat levert dan een uitspraak op over de betrouwbaarheid, de zogenaamde significantie van het eventueel gevonden verschil tussen stof en placebo, en die kan gepubliceerd worden in een tijdschrift.
Is dat eenmaal gebeurd, dan kan meteen geconstateerd worden dat we nog een heleboel dingen niet weten. Wat is de betekenis van een dergelijk laboratorium-resultaat voor de dagelijkse praktijk? Hoe goed zou het werken bij verschillende individuen? En wat gebeurt er bij langdurig gebruik van de stof? Dit zijn de vragen die wellicht de komende beantwoord gaan woorden. In een artikel in Nature (11 december 2008) stelt een groep vooraanstaande onderzoekers op het gebied van hersenen en cognitie dat ‘mentaal competente’ volwassenen in staat moeten zijn bij zichzelf cognitieve enhancement toe te passen met behulp van medicijnen. Om de risico’s en opbrengsten van dergelijke enhancement goed te kunnen bepalen is er volgens deze auteurs een gericht onderzoeksprogramma nodig, dat kan leiden tot gericht en verantwoord beleid wat betreft medische, onderwijskundige, justitiële en andere aspecten van enhancement. Ook stellen zij dat dergelijk onderzoek en beleid altijd andere mogelijke vormen van enhancement in het oog moeten houden. Daarbij kunnen we denken aan aandachts- en werkgeheugentrainingen, sociale vaardigheidstrainingen, en de verschillende vormen van hersen-stimulatie of –conditionering, zoals bij trans-craniële magnetische stimulatie en neurofeedback (zie http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/04/neurofeedback.html).
Leon Kenemans
maandag 27 april 2009
Neurofeedback
Neurofeedback is een soort conditionering, waarbij bij een proefpersoon of patiënt hersengolven (EEG) gemeten worden, die on-line omgezet worden in een signaal dat de patiënt of proefpersoon kan gebruiken om diezelfde hersengolven te beïnvloeden in een gewenste richting. Hoe die persoon dat eventueel voor elkaar krijgt is onbekend; of het daadwerkelijk gebeurt trouwens ook, want dat wordt bijna nooit gerapporteerd; de rapportage betreft vrijwel uitsluitend de klinische of andere functionele effecten van de neurofeedback-training.
Met de bewijsvoering voor de effectiviteit van neurofeedback, met name bij ADHD, blijft het behelpen. Een echte placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie ontbrak tot voor kort, en misschien nog steeds wel. Dat hangt er vanaf hoe we de recente on-line publicatie (Gevensleven et al.) in het Journal of Child Psychology and Psychiatry beoordelen. In dit bepaald niet obscure tijdschrift vergelijkt een consortium van Duitse onderzoekers twee behandelingen in een kleine 100 kinderen met ADHD, die elk of de ene of de andere behandeling kijgen. De eerste behandeling bestaat uit 36 sessies volgens een neurofeedback-protocol, de andere uit 36 sessies met zogenaamde attentionele-vaardigheden-training. De training in deze controle-conditie kapitaliseert op verbetering in alertheid en reactiesnelheid. Ouders en onderwijzers waren niet geïnformeerd over de behandeling die de kinderen kregen, maar oordeelden niettemin dat verbetering op relevante gedragsparameters (oplettendheid, impuls-controle, beweeglijkheid) systematisch groter was na de neurofeedback-behandeling dan na de attentionele training.
Een probleem met deze studie is de controle-conditie. Het zou goed kunnen dat dit iets is waar een gemiddeld kind met ADHD zich pas in kan ontwikkelen als het eerst op een andere manier effectief behandeld wordt. Dat wordt ook gesuggereerd door het werk van de Zweedse onderzoeker Klingberg, waaruit blijkt dat typische problemen met aandacht en impulsiviteit verbeteren door training die gericht is op het reguleren van alertheid en reactievermogen door andere mechanismen. Daarbij moet gedacht worden aan het vermogen om voortdurend steeds weer nieuwe stukjes informatie op te slaan in het geheugen, en het daarin lang genoeg vast te houden (het zogenaamde werkgeheugen). De gedachte is dat je juist die vaardigheid nodig hebt om, bijvoorbeeld in het dagelijkse leven, in willekeurige en steeds weer wisselende situaties, voldoende langdurig alert en reactief te kunnen zijn.
Een werkelijk valide placebo-controle-behandeling bestaat uit een protocol dat volledig gelijk is aan de echte neurofeedback-procedure, met als enige verschil dat er in de controle-conditie geen relatie bestaat tussen de hersengolven van de patiënt en wat hij of zij on-line aan informatie krijgt teruggekoppeld. Als die vergelijking geen verschil oplevert tussen de echte neurofeedback- en de controle-procedure, dan is de conclusie dat het meten van hersengolven en het al dan niet quasi terugkoppelen van informatie daarover weliswaar effectief kan zijn, maar dat het daarbij niet uitmaakt hoe je het precies doet (dus of de teruggekoppelde informatie ook werkelijk de gemeten hersengolven betreft). Die conclusie zou nogal wat implicaties voor de precieze behandeling hebben.
De in deze studie gebruikte neurofeedback-procedure wijkt nogal af van de standaard-procedure in menig Nederlands neurofeedback-instituut. In het laatste geval wordt vaak eerst een zogenaamd ‘quantitatief EEG’ bepaald, dat vervolgens vergeleken wordt met normatieve waarden uit een data-base. De individueleEEG-parameters die in die vergelijking het duidelijkst afwijken vormen het aangrijpingspunt voor het neurofeedback-protocol dat dan is toegesneden op dat specifieke individu. In de Duitse studie kregen alle kinderen precieze dezelfde neurofeedback-behandeling. Dat doet denken aan de standaard-behandeling met medicatie: ook al kunnen we vermoeden dat aan de problemen van verschillende patiënten verschillende mechanismen ten grondslag, toch beginnen ze allemaal met dezelfde medicatie (bijv. ritalin). Vervolgens zien we dan dat een meerderheid van, maar niet alle patiënten, hier gunstig op reageren. Iets soortgelijks zien we ook terug in deze studie: volgens een door de auteurs gekozen criterium reageert 52 % van de kinderen in de echte neurofeedback-training positief, tegenover 29 % in de controle-conditie. Een mogelijk voordeel van neurofeedback t.o.v. standaard-medicatie dat nogal eens geclaimd wordt, is dat de effecten zouden persisteren na afloop van de behandeling, maar daarover wordt in deze studie niets vermeld.
Een laatste punt is het merkwaardige fenomeen dat (ook in deze studie) er niets gerapporteerd wordt over veranderingen in het hersengolf-mechanisme waarop de patiëntjes getraind worden. In de Duitse studie ging het om een relatieve verlaging van de hoeveelheid theta-golven, en het reguleren van zogenaamde langzame corticale potentialen. De gedachte is dat een verandering in die parameters ten grondslag ligt aan verbeteringen in het gedrag. Als dat laatste inderdaad in bescheiden mate optreedt, zou het nuttig zijn om te weten of het gepaard is gegaan met veranderingen in theta of langzame corticale potentialen. Als dat niet zo is, zou het kunnen dat de training onbedoeld hele andere hersenprocessen beïnvloedt. Dat zou weer implicaties moeten hebben voor de keuze van specifieke training bij toekomstige trials. Kortom, er gaapt nog een behoorlijke kloof tussen ‘evidence-based practice’ en de alledaagse klinische praktijk.
Leon Kenemans
Met de bewijsvoering voor de effectiviteit van neurofeedback, met name bij ADHD, blijft het behelpen. Een echte placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie ontbrak tot voor kort, en misschien nog steeds wel. Dat hangt er vanaf hoe we de recente on-line publicatie (Gevensleven et al.) in het Journal of Child Psychology and Psychiatry beoordelen. In dit bepaald niet obscure tijdschrift vergelijkt een consortium van Duitse onderzoekers twee behandelingen in een kleine 100 kinderen met ADHD, die elk of de ene of de andere behandeling kijgen. De eerste behandeling bestaat uit 36 sessies volgens een neurofeedback-protocol, de andere uit 36 sessies met zogenaamde attentionele-vaardigheden-training. De training in deze controle-conditie kapitaliseert op verbetering in alertheid en reactiesnelheid. Ouders en onderwijzers waren niet geïnformeerd over de behandeling die de kinderen kregen, maar oordeelden niettemin dat verbetering op relevante gedragsparameters (oplettendheid, impuls-controle, beweeglijkheid) systematisch groter was na de neurofeedback-behandeling dan na de attentionele training.
Een probleem met deze studie is de controle-conditie. Het zou goed kunnen dat dit iets is waar een gemiddeld kind met ADHD zich pas in kan ontwikkelen als het eerst op een andere manier effectief behandeld wordt. Dat wordt ook gesuggereerd door het werk van de Zweedse onderzoeker Klingberg, waaruit blijkt dat typische problemen met aandacht en impulsiviteit verbeteren door training die gericht is op het reguleren van alertheid en reactievermogen door andere mechanismen. Daarbij moet gedacht worden aan het vermogen om voortdurend steeds weer nieuwe stukjes informatie op te slaan in het geheugen, en het daarin lang genoeg vast te houden (het zogenaamde werkgeheugen). De gedachte is dat je juist die vaardigheid nodig hebt om, bijvoorbeeld in het dagelijkse leven, in willekeurige en steeds weer wisselende situaties, voldoende langdurig alert en reactief te kunnen zijn.
Een werkelijk valide placebo-controle-behandeling bestaat uit een protocol dat volledig gelijk is aan de echte neurofeedback-procedure, met als enige verschil dat er in de controle-conditie geen relatie bestaat tussen de hersengolven van de patiënt en wat hij of zij on-line aan informatie krijgt teruggekoppeld. Als die vergelijking geen verschil oplevert tussen de echte neurofeedback- en de controle-procedure, dan is de conclusie dat het meten van hersengolven en het al dan niet quasi terugkoppelen van informatie daarover weliswaar effectief kan zijn, maar dat het daarbij niet uitmaakt hoe je het precies doet (dus of de teruggekoppelde informatie ook werkelijk de gemeten hersengolven betreft). Die conclusie zou nogal wat implicaties voor de precieze behandeling hebben.
De in deze studie gebruikte neurofeedback-procedure wijkt nogal af van de standaard-procedure in menig Nederlands neurofeedback-instituut. In het laatste geval wordt vaak eerst een zogenaamd ‘quantitatief EEG’ bepaald, dat vervolgens vergeleken wordt met normatieve waarden uit een data-base. De individueleEEG-parameters die in die vergelijking het duidelijkst afwijken vormen het aangrijpingspunt voor het neurofeedback-protocol dat dan is toegesneden op dat specifieke individu. In de Duitse studie kregen alle kinderen precieze dezelfde neurofeedback-behandeling. Dat doet denken aan de standaard-behandeling met medicatie: ook al kunnen we vermoeden dat aan de problemen van verschillende patiënten verschillende mechanismen ten grondslag, toch beginnen ze allemaal met dezelfde medicatie (bijv. ritalin). Vervolgens zien we dan dat een meerderheid van, maar niet alle patiënten, hier gunstig op reageren. Iets soortgelijks zien we ook terug in deze studie: volgens een door de auteurs gekozen criterium reageert 52 % van de kinderen in de echte neurofeedback-training positief, tegenover 29 % in de controle-conditie. Een mogelijk voordeel van neurofeedback t.o.v. standaard-medicatie dat nogal eens geclaimd wordt, is dat de effecten zouden persisteren na afloop van de behandeling, maar daarover wordt in deze studie niets vermeld.
Een laatste punt is het merkwaardige fenomeen dat (ook in deze studie) er niets gerapporteerd wordt over veranderingen in het hersengolf-mechanisme waarop de patiëntjes getraind worden. In de Duitse studie ging het om een relatieve verlaging van de hoeveelheid theta-golven, en het reguleren van zogenaamde langzame corticale potentialen. De gedachte is dat een verandering in die parameters ten grondslag ligt aan verbeteringen in het gedrag. Als dat laatste inderdaad in bescheiden mate optreedt, zou het nuttig zijn om te weten of het gepaard is gegaan met veranderingen in theta of langzame corticale potentialen. Als dat niet zo is, zou het kunnen dat de training onbedoeld hele andere hersenprocessen beïnvloedt. Dat zou weer implicaties moeten hebben voor de keuze van specifieke training bij toekomstige trials. Kortom, er gaapt nog een behoorlijke kloof tussen ‘evidence-based practice’ en de alledaagse klinische praktijk.
Leon Kenemans
zondag 22 maart 2009
In je hoofd halen
Een dikke twee jaar geleden vond in het Utrechtse winkelcentrum Overkapel een enorme gasexplosie plaats, waarbij verschillende mensen gewond raakten, waaronder een 12-jarig meisje ernstig. De explosie was het gevolg van een gaslek, dat weer werd veroorzaakt door een grondboring. Deze grondboring werd uitgevoerd in de veronderstelling dat er zich op de bewuste plek geen ondergrondse gasleidingen bevonden. Om te meten of dat laatste al dan niet het geval, gebruikten de uitvoerders, werknemers van IJB Geotechniek, een wichelroede (bron: AD/ UN 3 maart 2009). Een wichelroede, dat is toch een instrument waarvan de effectiviteit op geen enkele manier wetenschappelijk bewezen is? Inderdaad, voor het opsporen van ondergrondse waterleidingen of begraven objecten is herhaaldelijk en consistent aangetoond dat wichelen geen enkel positief effect heeft. Wel zijn er nog wat nader te verklaren positieve effecten van wichelen bij het opsporen van ondergrondse waterbronnen in droge gebieden (voor meer informatie, zie D. Deming in Ground Water, 2002, nr. 40). Tegen deze achtergrond hebben de uitvoerders van de grondboring op enig moment de beslissing genomen om de wichelroede-techniek toe te passen voor het opsporen van gasleidingen, met alle gevolgen van dien.
Menselijk beslissen is een complex proces. Beslissingen zijn gebaseerd op informatie; de informatie moet beschikbaar zijn; en de beslisser moet voldoende accurate informatie mee laten wegen in de beslissing alvorens tot actie over te gaan. Een voor de hand liggende bron van relevante informatie bestaat uit het effect dat een actie in een eerdere, vergelijkbare situatie heeft gehad. In het geval van wichelen zou je kunnen kijken naar de tests met waterleidingen, of besluiten dat er specifiek ten aanzien van gasleidingen helemaal niets bekend is. Dan nog zitten we met een techniek waarvan de veilige toepasbaarheid volstrekt onbewezen is. Dat moet dan ook nog afgezet worden tegen de mogelijke gevolgen van een verkeerde beslissing. Laten we hopen dat in dit geval de mensheid stevig lering trekt uit de uiteindelijke catastrofale knal die het gevolg was van de beslissing om geen andere opsporingsmethode te gebruiken dan wichelen.
Leren doe je van fouten, van negatieve feedback, maar ook van intern (in de hersenen) gedetecteerde conflicten, bijvoorbeeld tussen twee onverenigbare actie-mogelijkheden, zoals naar links en naar rechts sturen. De bedoeling is dat we bij een volgende keer dat een vergelijkbare situatie zich voordoet, ruimer van te voren weten of we naar links of naar rechts willen sturen, of sterker de voorkeur geven aan de actie waarmee we de negatieve feedback kunnen vermijden. Over dit soort leerprocessen is de laatste tien jaar een grote hoeveelheid neurofysiologische en neuro-chemische gegevens beschikbaar gekomen. Er zijn inmiddels een aantal fraaie theoretische modellen over hoe verschillende hersengebieden naar elkaar signaleren dat er een probleem is, een intern conflict, of een zelf-detecteerde fout in het gedrag, of een negatieve consequentie van een eigen actie. Hoewel deze modellen adequaat de beschikbare evidentie integreren, hebben ze ook speculatieve componenten nodig om het verhaal rond te krijgen.
Dat ziet er dan als volgt uit. We vereenvoudigen de hersenen tot een schil (cortex) en kern (subcortex). In de schil onderscheiden we de laterale frontale cortex, de mediale frontale cortex (met daarin de haast fameuze anterieure cingulate cortex), en de stukken cortex die informatie uit de zintuigen krijgen dan wel de motoriek aansturen. In de kern onderscheiden we het ventrale (onderste) en het dorsale (bovenste) striatum, grofweg corresponderend met de basale ganglia. Neem een situatie waarin een mens of dier een taak verricht wat meestentijds leidt tot een positief feedback-signaal (‘goed gedaan’), of gewoonweg een beloning verwacht die ook meestentijds gewoon ontvangen wordt. Dat leidt tot een min of meer continue invoer van de neurotransmitter dopamine in het ventrale striatum. De dopamine-binding zorgt dat het relatief rustig blijft in de gebieden waarin het ventrale striatum verder mee verbonden is, zoals het dorsale striatum en de mediale frontale cortex. Als er echter plots een negatief feedback-signaal klinkt (‘fout’), of de immer verwachte beloning blijft een keer uit, dan stokt de dopamine invoer in het ventrale striatum onmiddellijk en kortstondig. Deze dopamine-dip treedt op binnen een fractie van een seconde nadat de informatie dat er een probleem beschikbaar is gekomen (in de buitenwereld). Het gevolg van de dip is dat de met het ventrale striatum verbonden neuronen in het dorsale striatum en de mediale frontale cortex, eveneens kortstondig, over-actief worden. Deze over-activatie is overigens afhankelijk van signalering via weer andere neurotransmitters, zoals glutamaat. Er wordt en is zelfs zeer genadrukkelijk geclaimd dat de mediaal-frontale over-activatie direct meetbaar is met elektroden op de schedel, als de zogenaamde ‘error-‘ of ‘conflict-‘ of ‘feedback-related negativity’. De laatste twee stappen in de leer-cirkel betreffen het signaal dat vervolgens van mediale naar laterale frontale cortex wordt gezonden (‘hee, dat ging niet goed, doe er eens wat aan voor de volgende keer’). Bij mijn weten is dit signaal nog nooit echt zichtbaar gemaakt in mens of dier. Overdadige evidentie bestaat er wel voor de laatste schakel: signalen uit de laterale frontale cortex naar de sensorische en de motorische cortex, die er voor zorgen dat we in de directe toekomst gevoeliger zijn voor bepaalde informatie dan voor andere, of meer geneigd zijn tot de ene (want waarschijnlijk beloonde) actie dan tot de andere. Dat alles dus met het doel om bij een volgende gelegenheid de neiging tot een actie die minder negatieve gevolgen heeft groter te maken.
De implicatie is dat als er weinig dopamine is voor de signalering naar het ventrale striatum, dat een plotselinge dip in die dopamine-toevoer ook weinig effect heeft, en er een relatief klein ‘leer-signaal’ zal optreden. Als er relatief weinig dopamine beschikbaar is, zal er dus slecht geleerd worden van fouten, of van negatieve consequenties in het algemeen. Tevens zijn de signalen het leer-circuit afhankelijk van andere neurotransmitters, zoals glutamaat. De latere schakels, zoals het aanpassen van de gevoeligheid voor bepaalde informatie of de neiging om bepaalde acties te initiëren, hebben hun eigen neurotransmitters, en zijn bovendien beïnvloedbaar door meer of minder toevallig fluctuaties in de aandacht, of afleidende gebeurtenissen. Kortom, er is een ingewikkeld samenspel van factoren dat bepaalt wanneer we beslissen om sommige acties wel en andere niet uit te voeren, met alle mogelijke gevolgen van dien.
Leon Kenemans
Menselijk beslissen is een complex proces. Beslissingen zijn gebaseerd op informatie; de informatie moet beschikbaar zijn; en de beslisser moet voldoende accurate informatie mee laten wegen in de beslissing alvorens tot actie over te gaan. Een voor de hand liggende bron van relevante informatie bestaat uit het effect dat een actie in een eerdere, vergelijkbare situatie heeft gehad. In het geval van wichelen zou je kunnen kijken naar de tests met waterleidingen, of besluiten dat er specifiek ten aanzien van gasleidingen helemaal niets bekend is. Dan nog zitten we met een techniek waarvan de veilige toepasbaarheid volstrekt onbewezen is. Dat moet dan ook nog afgezet worden tegen de mogelijke gevolgen van een verkeerde beslissing. Laten we hopen dat in dit geval de mensheid stevig lering trekt uit de uiteindelijke catastrofale knal die het gevolg was van de beslissing om geen andere opsporingsmethode te gebruiken dan wichelen.
Leren doe je van fouten, van negatieve feedback, maar ook van intern (in de hersenen) gedetecteerde conflicten, bijvoorbeeld tussen twee onverenigbare actie-mogelijkheden, zoals naar links en naar rechts sturen. De bedoeling is dat we bij een volgende keer dat een vergelijkbare situatie zich voordoet, ruimer van te voren weten of we naar links of naar rechts willen sturen, of sterker de voorkeur geven aan de actie waarmee we de negatieve feedback kunnen vermijden. Over dit soort leerprocessen is de laatste tien jaar een grote hoeveelheid neurofysiologische en neuro-chemische gegevens beschikbaar gekomen. Er zijn inmiddels een aantal fraaie theoretische modellen over hoe verschillende hersengebieden naar elkaar signaleren dat er een probleem is, een intern conflict, of een zelf-detecteerde fout in het gedrag, of een negatieve consequentie van een eigen actie. Hoewel deze modellen adequaat de beschikbare evidentie integreren, hebben ze ook speculatieve componenten nodig om het verhaal rond te krijgen.
Dat ziet er dan als volgt uit. We vereenvoudigen de hersenen tot een schil (cortex) en kern (subcortex). In de schil onderscheiden we de laterale frontale cortex, de mediale frontale cortex (met daarin de haast fameuze anterieure cingulate cortex), en de stukken cortex die informatie uit de zintuigen krijgen dan wel de motoriek aansturen. In de kern onderscheiden we het ventrale (onderste) en het dorsale (bovenste) striatum, grofweg corresponderend met de basale ganglia. Neem een situatie waarin een mens of dier een taak verricht wat meestentijds leidt tot een positief feedback-signaal (‘goed gedaan’), of gewoonweg een beloning verwacht die ook meestentijds gewoon ontvangen wordt. Dat leidt tot een min of meer continue invoer van de neurotransmitter dopamine in het ventrale striatum. De dopamine-binding zorgt dat het relatief rustig blijft in de gebieden waarin het ventrale striatum verder mee verbonden is, zoals het dorsale striatum en de mediale frontale cortex. Als er echter plots een negatief feedback-signaal klinkt (‘fout’), of de immer verwachte beloning blijft een keer uit, dan stokt de dopamine invoer in het ventrale striatum onmiddellijk en kortstondig. Deze dopamine-dip treedt op binnen een fractie van een seconde nadat de informatie dat er een probleem beschikbaar is gekomen (in de buitenwereld). Het gevolg van de dip is dat de met het ventrale striatum verbonden neuronen in het dorsale striatum en de mediale frontale cortex, eveneens kortstondig, over-actief worden. Deze over-activatie is overigens afhankelijk van signalering via weer andere neurotransmitters, zoals glutamaat. Er wordt en is zelfs zeer genadrukkelijk geclaimd dat de mediaal-frontale over-activatie direct meetbaar is met elektroden op de schedel, als de zogenaamde ‘error-‘ of ‘conflict-‘ of ‘feedback-related negativity’. De laatste twee stappen in de leer-cirkel betreffen het signaal dat vervolgens van mediale naar laterale frontale cortex wordt gezonden (‘hee, dat ging niet goed, doe er eens wat aan voor de volgende keer’). Bij mijn weten is dit signaal nog nooit echt zichtbaar gemaakt in mens of dier. Overdadige evidentie bestaat er wel voor de laatste schakel: signalen uit de laterale frontale cortex naar de sensorische en de motorische cortex, die er voor zorgen dat we in de directe toekomst gevoeliger zijn voor bepaalde informatie dan voor andere, of meer geneigd zijn tot de ene (want waarschijnlijk beloonde) actie dan tot de andere. Dat alles dus met het doel om bij een volgende gelegenheid de neiging tot een actie die minder negatieve gevolgen heeft groter te maken.
De implicatie is dat als er weinig dopamine is voor de signalering naar het ventrale striatum, dat een plotselinge dip in die dopamine-toevoer ook weinig effect heeft, en er een relatief klein ‘leer-signaal’ zal optreden. Als er relatief weinig dopamine beschikbaar is, zal er dus slecht geleerd worden van fouten, of van negatieve consequenties in het algemeen. Tevens zijn de signalen het leer-circuit afhankelijk van andere neurotransmitters, zoals glutamaat. De latere schakels, zoals het aanpassen van de gevoeligheid voor bepaalde informatie of de neiging om bepaalde acties te initiëren, hebben hun eigen neurotransmitters, en zijn bovendien beïnvloedbaar door meer of minder toevallig fluctuaties in de aandacht, of afleidende gebeurtenissen. Kortom, er is een ingewikkeld samenspel van factoren dat bepaalt wanneer we beslissen om sommige acties wel en andere niet uit te voeren, met alle mogelijke gevolgen van dien.
Leon Kenemans
Abonneren op:
Reacties (Atom)