Wat is psychofarmacologie?

Volgens het boek van Grilly (2006) is psychofarmacologie de discipline die poogt om systematisch de effecten van drugs op gedrag, cognitie en emotie te onderzoeken. Kim (2003) stelt dat ‘gedragsfarmacologie’ de studie is van de effecten van ‘drugs’ op gedrag, en psychofarmacologie meer de studie van de effecten van ‘drugs’ op psychiatrische symptomen. En volgens Stahl (2008) is psychofarmacologie de studie van drugs die het brein beïnvloeden.

Psychofarmacologie is natuurlijk verder datgene waarvan de gemeenschap van psychofarmacologische onderzoekers vindt dat het psychofarmacologie is. Deze circulaire definitie vertaalt zich makkelijk in een handzame uitleesmaat: Onderzoek dat psychofarmacologisch is wordt gepubliceerd in internationale, ‘peer-reviewed’ tijdschriften met namen als ‘Psychopharmacology’, ‘Journal of Psychopharmacology’ en ‘Biological Psychiatry’. Onderzoekers die met zekere regelmaat publiceren in dergelijke tijdschriften mogen zich volgens die, in elk geval objectieve maatstaf dus psychofarmacoloog noemen.

Net zoals veel leden van andere beroepsgroepen proberen ook farmacologen een bepaald gewicht aan hun bezigheden te geven door criteria te formuleren waaraan, in dit geval, farmacologisch onderzoek moet voldoen. Twee principes van de (psycho)farmacologie die je vaak tegenkomt zijn ‘dosis-respons-curve’ en ‘receptor-interactie’ (zoals in de bovengenoemde tekstboeken van Grilly en Kim).

Een dosis-respons-curve (DRC) is een grafiek. Op de x-as grafiek wordt de oplopende dosis van de stof weergegeven, meestal in eenheden als ‘mg/kg’ (milligram per kilogram), waarbij de eerste eenheid verwijst naar de hoeveelheid stof, en de tweede naar het gewicht van het organisme. De toenemende gradering van het effect staat weergegeven op de y-as. Het effect kan van alles betreffen: een subjectieve rapportage, een objectieve observatie van gedrag, een of ander hersenproces, of de concentratie van een andere stof ergens in de hersenen of in de rest van het lichaam. Een DRC bestaat in principe uit drie delen. In het meest linkse deel is er met toenemende dosering geen toename van het effect; in het middelste is toename van het effect met toenemende dosering juist heel goed zichtbaar; en op het meest rechtse stuk is het maximale effect bereikt; ook al wordt de dosering verder verhoogd, het effect neemt niet verder toe, of gaat zelfs weer afnemen. Een DRC geeft in principe een mooi beeld van het maximaal bereikbare effect van de stof EN hoe snel dat effect bereikt wordt als de dosering geleidelijk wordt opgevoerd. Verder kan er een vergelijking gemaakt worden van de DRC voor het gewenste effect van een stof en de DRC voor de ongewenste bijwerkingen van diezelfde stof. Dan zie je bijvoorbeeld dat de ongewenste-DRC al in het middelste deel geraakt terwijl het maximale gewenste effect nog niet bereikt is: een duidelijk beeld van de beperkte toepasbaarheid van de stof.

Bij dieren wordt relatief routinematig onderzoek gedaan met verschillende doseringen van uiteenlopende stoffen. Bij mensen gebeurt dat wat minder vaak. In een recent voorbeeld van onderzoek uit Utrecht kregen proefpersonen verschillende doseringen alcohol, van 0 tot 0.02 tot 0.05 (de wettelijke limiet voor autorijden), 0.08 en 1 % (BAC, bloed-alcohol-concentratie). Met toenemende BAC slingerden de proefpersonen in een eenvoudige rij-simulatie in toenemende mate, en reageerden ze in toenemende mate traag op incidentele geluiden. Beide DRCs lieten hetzelfde patroon zien: het effect van alcohol was pas merkbaar bij 0.05 %, niet bij 0.02 % (op zich al niet zo best voor de wettelijke limiet). Gelijktijdig gemeten hersenpotentialen lieten echter zien dat bepaalde delen van de hersenen al bij 0.02 % minder ‘aandachtig’ reageerden op de geluiden. De hersenpotentialen en de gedragsmaten hadden dus verschillende DRCs voor alcohol.

Het principe van een DRC is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. In feite behelst het slechts ‘meten is weten’, en ‘meer meten is meer weten’. Binnen de experimentele psychologie bijvoorbeeld wordt precies hetzelfde gedaan. Binnen de waarnemingspsycholgie spreekt men dan van ‘psychofysische functies’: hoe intens moet een stimulus zijn opdat de waarnemingsdrempel overschreden wordt, en wanneer stopt de verbetering van de waarneming met verder toenemende intensiteit. Een ander voorbeeld betreft het systematisch opvoeren van de moeilijkheid van de taak. Neem de klassieke ‘werkgeheugen-taak’, waarin je bijvoorbeeld de vier letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat. Als de proefpersoon in andere condities niet vier maar een of twee of zes letters moet onthouden, kun je een psychofysische of geheugen-dosis-respons-curve construeren, met op de x-as de toenemende geheugenbelasting (een, twee, vier enz. letters), en op de y-as de reactiesnelheid (zat-ie er wel of niet in), of de activatie van een groep zenuwcellen. Uit zo’n curve kan precies worden afgeleid welke extra tijd het inspecteren van nog een weer een extra letter in het werkgeheugen kost, of welk elke extra activiteit van de zeuwcellen daarmee gepaard gaat.

Het andere principe is receptor-interactie. In een al wat ouder onderzoek van onderzoekers van de universiteit van Nottingham werd gekeken naar het fenomeen ‘pre-puls-inhibitie’ of PPI, kortweg een maat voor het vermogen om een overmaat aan auditieve stimulatie te reguleren. Bij patiënten met hallucinaties is dit vermogen verminderd, en een klassieke hypothese is dat dit veroorzaakt wordt door over-stimulatie van een bepaalde dopamine-receptor (‘D2’) in bepaalde delen van de hersenen. Als dat zo is moet een stof die de D2-receptor stimuleert (een ‘agonist’) de PPI verzwakken, en gelijktijdige toediening van een stof die de D2-receptor blokkeert (een ‘antagonist’) moet het effect van de agonist teniet doen: de interactie op receptor-niveau. Dat was precies wat de onderzoekers vonden bij gezonde vrijwilligers: de agonist bromocryptine verkleinde de PPI, en dat effect werd op zijn beurt weer teniet gedaan door de D2-antagonist haloperidol (een ouderwets anti-psychoticum).

De term ‘interactie’ heeft hier een dubbele betekenis. De twee stoffen ontmoeten elkaar op de eiwit-complexen in de hersenen die we receptoren noemen; en het effect op het gedrag (PPI) van de ene stof wordt anders onder invloed van de tweede stof (dat is een statistische interactie). Psychofarmacologen kijken graag naar de interactie tussen het effect van een stof en het effect van een verandering van de taak. Het verschil tussen het zoeken in een werkgeheugen met vier letters en een met vier twee letters wordt kleiner na toediening van nicotine. Daaruit kun je gevolgtrekken dat nicotine de zoektijd per extra letter verkort. In recent Utrechts onderzoek werd precies het omgekeerde gevonden voor Δ9-THC, het werkzame bestanddeel van cannabis. Het effect van het werkgeheugenbelasting werd groter met toenemende concentratie Δ9-THC, en daaruit kan afgeleid worden dat Δ9-THC de zoektijd per letter beïnvloed.

Het principe van de interactie is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. Neem weer dezelfde werkgeheugen-zoektaak. Er is nogal eens gevonden dat het verschil tussen zoeken in twee en zoeken in vier letters groter wordt als de test-letter er niet in zit. Deze interactie, tussen werkgeheugenbelasting en of ie-er-wel-of-niet inzat, is te begrijpen door aan te nemen dat als de test-letter er niet inzit, alle letters in het werkgeheugen doorzocht worden; als-ie er wel in zit, kan, gemiddeld genomen, het zoeken stoppen nadat de helft van de letters doorzocht is. Het fascinerende is dat deze interactie ook vaak niet gevonden wordt: in bepaalde omstandigheden doen mensen even lang over het vinden van de test-letter als over het vaststellen van de afwezigheid daarvan. Kennelijk voeren ze de zoektaak in verschillende situaties dus op heel verschillende manieren uit, zonder dat ze daar zelf ook maar enige notie van hebben.

Interacties en psychofysische of dosis-respons-functies zijn dus karakteristiek voor psychologie, voor farmacologie, en voor psychofarmacologie. Ze vormen het essentiële instrumentarium van de dagelijkse bezigheid van zowel psychologen, als farmacologen, als psychofarmacologen: wetenschap.

Leon Kenemans