‘Sociale cognitie’ is, volgens Wikipedia, de verwerking van informatie die betrekking heeft op het gedrag van soortgenoten. Op dit terrein zijn er een aantal opmerkelijk effecten gerapporteerd van de stof oxytocine, ook wel bekend als het ‘vertrouwenshormoon.’ In zulke experimenten doen proefpersonen sociale spelletjes, doorgaans zowel in een conditie waarin ze eerst neusspray met oxytocine hebben gekregen, als in een waarin dat niet het geval is (placebo).
Een bekend voorbeeld is het zogenaamde ‘trust experiment’. Proefpersonen werd verteld dat ze een bepaald bedrag konden investeren in een zakelijk project van een andere proefpersoon (de ‘trustee’). In principe zou deze investering het drievoudige van de inzet kunnen opleveren, maar de werkelijke opbrengst voor de proefpersoon is daarbij volkomen afhankelijk van de bereidwilligheid van de trustee om een eerlijk deel van de winst met de proefpersoon te delen. In een eerste versie van het experiment namen proefpersonen een aantal keren een investeringsbeslissing, steeds zonder te weten wat eerdere investeringen hadden opgeleverd. De geïnvesteerde bedragen waren hoger na toediening van oxytocine dan in de placebo-conditie.
Werden de proefpersonen door de oxytocine misschien roekelozer? In een tweede versie van het experiment (de loterij) werd een andere groep proefpersonen geconfronteerd met een identiek belonings-schema. Nu werd er echte bij gezegd dat de uiteindelijke winst voor de proefpersoon afhing van de uitkomst van een toevalsproces; er was geen sprake van een ‘trustee’, maar de risico’s waren indentiek aan die in het eerste experiment. Nu was er geen enkel verschil tussen oxytocine en placebo wat betreft de hoogte van de investeringen. De conclusie was dat oxytocine mensen niet roekelozer maakt. Ook was het zo dat ‘trustees’ in het eerste experiment niet bereidwilliger (‘vertrouwenswaardiger’) werden door oxytocine. Dit leidde tot de conclusie dat het niet zo is dat oxytocine mensen meer geneigd maakt om te delen met andere mensen. Het gaat kennelijk echt om een verhoogd vertrouwen in de medemens, of een verminderde weerzin tegen, of anticipatie op, de mogelijkheid om beduveld (‘verraden’) te worden.
In een latere studie kregen proefpersonen na hun investeringsbeslissingen te horen dat maar in de helft van de gevallen de handelspartners geld teruggestort hadden. Toen de proefpersonen daarna weer getest werden, bleek er in het vertrouwenspel in de placebo-conditie een duidelijke afname van de investeringsbereidheid op te treden. Onder oxytocine was dit veel minder het geval (integendeel!), terwijl er in de niet-sociale maar verder identieke risico-variant (de loterij) in geen van beide condities een afname was. De afwijkende conditie lijkt dus de placebo-vertrouwens-conditie te zijn; daarin laten mensen inderdaad een zogenaamde ‘betrayal aversion’ zien, die gevoed wordt door de ongunstige informatie. Bij de niet-sociale variant, alsmede in beide oxytocine-condities, speelt betrayal aversion kennelijk geen rol.
Er is echter nog een andere mogelijke verklaring. De proefpersonen in de loterij beschouwen die procedure misschien als een werkelijk toevalsproces, en latend aarom na een negatief resultaat geen vermindering van investering zien. De slechte pay-off door een trustee wordt echter wel als voorspellend beschouwd voor de volgende pay-off na een nieuwe investering, en leidt daarom wel tot een lagere volgende investering. Het is dan dit korte-termijn leerproces, alsmede de resulterende aanpassing van het investeringsgedrag, dat minder bepalend wordt door oxytocine, of daardoor misschien zelfs wel minder goed werkt.
Dat kan te maken hebben met een ander effect van oxytocine: het reduceert de het signaal in de hersenen dat te maken heeft met leren van je eigen fouten of van negatieve feedback (http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/03/in-je-hoofd-halen.html). Onder placebo was dit signaal veel sterker in de sociale variant dan in de loterij, maar onder oxytocine verdween dit verschil. Verder leidt oxytocine ook tot minder activatie van de amygdala in reactie op feedback in de sociale versie. Deze activatie wordt normaal geassocieerd met negatieve gevoelens. Dit lijkt misschien positief een effect, maar het kan ook leiden tot overmatige toenadering, en daarmee zelfs tot agressief gedrag.
Het is dus de vraag of een dergelijke toename in ‘vertrouwen’ uiteindelijk gunstig is voor het betreffende individu, of elfs voor diens omgeving. Bij de eerder besproken meer typische cognitieve enhancers lijkt dat vanzelfsprekender; maar ook daar zijn overmatige effecten voorstelbaar, bijvoorbeeld in de vorm van ongewenste persisterende herinneringen (http://psychofarmacolog.blogspot.com/2009/12/farmacologische-cognitive-enhancement.html).
Leon Kenemans
dinsdag 4 mei 2010
dinsdag 9 februari 2010
Breinspraak
Er was veel aandacht voor het artikel in het New England Journal of Medicine van 3 februari 2010 (http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0905370), ‘Vrijwilllige modulatie van hersenactiviteit in bewustzijnsstoornissen’. Het artikel rapporteert over een vegetatieve coma-patiënt die al meer dan drie jaar geen enkel teken van begrip in reactie op wat voor prikkel dan ook had gegeven. Hersenscans hebben nu laten zien dat dat begrip er wel degelijk is. Men verwart het alleen met bewustzijn.
Bij gezonde mensen was al vastgesteld wat een bepaald soort verbeelding doet in de hersenen. Als je mensen instrueert om zich voor te stellen dat ze aan het tennissen zijn, zie je relatief veel activiteit in een stuk van de motorisch hersenschors. Waarschijnlijk zou je dit ook zien als het om voetbal of schaatsen zou gaan. Als je hen daarentegen vraagt om zich de verschillende kamers van het eigen huis voor te stellen (of een andere bekende omgeving), dan zie je relatief veel activiteit in een deel van de visuele cortex (het ‘navigatiegebied’). Vervolgens blijken diezelfde gezonde mensen ook in staat om door deze gebieden te activeren ‘ja’ of ‘nee’ antwoorden te geven.
Deze zelfde procedure werd gehanteerd bij 54 coma-patiënten in vegetatieve of ‘minimaal bewuste’ toestand. Van die 54 bleken er vijf het zelfde effect te produceren in de verbeeldingscondities als de gezonde mensen. Een van deze vijf werd vervolgens aan de ja/ nee procedure onderworpen, en produceerde een resultaat dat vergelijkbaar was met dat van de gezonde mensen. Met name dit laatste resultaat is zondermeer spectaculair te noemen. Ga maar na wat er gebeurt. De tot dan toe volstrekt non-responsieve patiënt krijgt een reeks (vermoedelijk verbaal-auditieve) instructies. Dat moet ongeveer als volgt gegaan zijn: ‘We gaan je dadelijk vragen stellen. Als je ja wilt antwoorden denk je aan tennis, als je nee wilt antwoorden, denk je aan navigatie.’ Vervolgens wordt de eerste vraag geteld. Een tiental seconden later weerklinkt de instructie ‘antwoord’. Deze sequentie van vraag (steeds weer een andere) en antwoord-instructie wordt vervolgens nog vijf keer herhaald. De vragen betreffen achteraf verifieerbare zaken, zoals ‘je vader heet …’ en ‘je hebt … broers’. Bij vijf van de zes vragen wist de patiënt, als het correcte antwoord ‘ja’ was, vooral het motor-gebied te activeren, en als het correcte antwoord ‘nee’ was, vooral het navigatie-gebied.
Een opvallend aspect is dat op deze manier bij de gezonde vrijwilligers alle in totaal 48 vragen, en bij de patiënt vijf van de zes vragen correct beantwoord werden. Met andere woorden, voor vrijwel elke specifieke individuele vraag gaf het patroon van hersenactivatie, zoals gemeten met fMRI-scans, het correcte antwoord aan. Dat is opmerkelijk omdat bij dit soort metingen doorgaans een hoop herhalingen van dezelfde situatie nodig zijn om te kunnen ontcijferen welke activatie consistent is en welke niet. De truc hier was dat het principe van de herhaling al toegepast was in de eerste fase, waarin het resultaat van verbeelding, tennis dan wel navigatie werd vastgesteld. Dat leverde per individu een betrouwbaar beeld op van welk deel van het brein precies bij navigatie betrokken was en welk bij tennis. Deze betrouwbare referentie-patronen van twee heel specifieke gebieden konden vervolgens voor elke individuele vraag gebruikt worden om vast te stellen of het antwoord meer naar ‘ja’ dan naar ‘nee’ neeg. Bij die ene vraag waar de patiënt niet op antwoordde was de activiteit in beide gebieden ongeveer even hoog, of beter gezegd, even klein.
Dat individuele vragen dus in één keer, zonder herhalingen, beantwoord kunnen worden, draagt bij aan de toepasbaarheid van deze techniek in de praktijk. Daarbij moet wel bedacht worden dat de fMRI-respons op een individuele antwoord-instructie nog altijd tien of meer seconden nodig heeft om zich te voltrekken. Mede daarom loont het de moeite om dezelfde logica toe te passen met behulp van het ElectroEncephaloGram (EEG). In principe is het differentieel activeren van de genoemde hersengebieden ook met het EEG te meten, al is een dergelijke localisatie met EEG in de praktijk lastiger dan met fMRI. Daar staat tegenover dat als het lukt, het antwoord binnen een fractie van een seconde duidelijk is. Ook is een EEG-meting veel goedkoper, en je hebt er slechts een paar dopjes op het hoofd, een versterkertje, en een laptop voor nodig; vergelijk dat met de enorme scanner waar proefpersonen in moeten kruipen voor een MRI scan. Het zou dus zeker de moeite waard zijn om EEG te proberen in deze context.
Een ander opvallend aspect is dat de auteurs heel nadrukkelijk een relatie met ‘bewustzijn’, of beter gezegd, ‘bewuste gewaarwording’ (‘awareness’) proberen te leggen. De auteurs wijzen op het feit dat een en dezelfde antwoord-instructie (namelijk het woord ‘antwoord’) leidt tot verschillende soorten hersenactivatie, die puur bepaald wordt door de context (wil ik ja of nee zeggen). Dat pleit volgens hen meer voor een interpretatie in termen van een ‘conscious decision (or 'mindset') about which answer to give’, dan voor het idee dat de specifieke hersenactivaties het gevolg zijn van ‘automatische’, wellicht onbewuste processen. Het is de vraag of dit een zinvolle benadering is. Zolang er geen objectief hersenactiviteit-correlaat van bewuste gewaardwording gedefinieerd is, zal het lastig zijn om te bewijzen dat een typisch covert, intern verschijnsel als bewustzijn aan de orde is. Het is ook de vraag of dat wel zo interessant is. Praktisch gezien biedt deze techniek zulke patiënten de mogelijk om redelijk gedifferentieerd te communiceren met hun omgeving. Normaal zou je zeggen: deze patiënt begrijpt wat er aan hem gevraagd wordt. ‘Begrip’ is dan het vermogen om bepaalde informatie uit de omgeving te gebruiken voor zinvolle reacties, in dit geval zoals gemeten in de hersenen zelf. Of iets ongrijpbaars als ‘bewustzijn’ daarbij een rol speelt, is eigenlijk nogal secundair.
Leon Kenemans
Bij gezonde mensen was al vastgesteld wat een bepaald soort verbeelding doet in de hersenen. Als je mensen instrueert om zich voor te stellen dat ze aan het tennissen zijn, zie je relatief veel activiteit in een stuk van de motorisch hersenschors. Waarschijnlijk zou je dit ook zien als het om voetbal of schaatsen zou gaan. Als je hen daarentegen vraagt om zich de verschillende kamers van het eigen huis voor te stellen (of een andere bekende omgeving), dan zie je relatief veel activiteit in een deel van de visuele cortex (het ‘navigatiegebied’). Vervolgens blijken diezelfde gezonde mensen ook in staat om door deze gebieden te activeren ‘ja’ of ‘nee’ antwoorden te geven.
Deze zelfde procedure werd gehanteerd bij 54 coma-patiënten in vegetatieve of ‘minimaal bewuste’ toestand. Van die 54 bleken er vijf het zelfde effect te produceren in de verbeeldingscondities als de gezonde mensen. Een van deze vijf werd vervolgens aan de ja/ nee procedure onderworpen, en produceerde een resultaat dat vergelijkbaar was met dat van de gezonde mensen. Met name dit laatste resultaat is zondermeer spectaculair te noemen. Ga maar na wat er gebeurt. De tot dan toe volstrekt non-responsieve patiënt krijgt een reeks (vermoedelijk verbaal-auditieve) instructies. Dat moet ongeveer als volgt gegaan zijn: ‘We gaan je dadelijk vragen stellen. Als je ja wilt antwoorden denk je aan tennis, als je nee wilt antwoorden, denk je aan navigatie.’ Vervolgens wordt de eerste vraag geteld. Een tiental seconden later weerklinkt de instructie ‘antwoord’. Deze sequentie van vraag (steeds weer een andere) en antwoord-instructie wordt vervolgens nog vijf keer herhaald. De vragen betreffen achteraf verifieerbare zaken, zoals ‘je vader heet …’ en ‘je hebt … broers’. Bij vijf van de zes vragen wist de patiënt, als het correcte antwoord ‘ja’ was, vooral het motor-gebied te activeren, en als het correcte antwoord ‘nee’ was, vooral het navigatie-gebied.
Een opvallend aspect is dat op deze manier bij de gezonde vrijwilligers alle in totaal 48 vragen, en bij de patiënt vijf van de zes vragen correct beantwoord werden. Met andere woorden, voor vrijwel elke specifieke individuele vraag gaf het patroon van hersenactivatie, zoals gemeten met fMRI-scans, het correcte antwoord aan. Dat is opmerkelijk omdat bij dit soort metingen doorgaans een hoop herhalingen van dezelfde situatie nodig zijn om te kunnen ontcijferen welke activatie consistent is en welke niet. De truc hier was dat het principe van de herhaling al toegepast was in de eerste fase, waarin het resultaat van verbeelding, tennis dan wel navigatie werd vastgesteld. Dat leverde per individu een betrouwbaar beeld op van welk deel van het brein precies bij navigatie betrokken was en welk bij tennis. Deze betrouwbare referentie-patronen van twee heel specifieke gebieden konden vervolgens voor elke individuele vraag gebruikt worden om vast te stellen of het antwoord meer naar ‘ja’ dan naar ‘nee’ neeg. Bij die ene vraag waar de patiënt niet op antwoordde was de activiteit in beide gebieden ongeveer even hoog, of beter gezegd, even klein.
Dat individuele vragen dus in één keer, zonder herhalingen, beantwoord kunnen worden, draagt bij aan de toepasbaarheid van deze techniek in de praktijk. Daarbij moet wel bedacht worden dat de fMRI-respons op een individuele antwoord-instructie nog altijd tien of meer seconden nodig heeft om zich te voltrekken. Mede daarom loont het de moeite om dezelfde logica toe te passen met behulp van het ElectroEncephaloGram (EEG). In principe is het differentieel activeren van de genoemde hersengebieden ook met het EEG te meten, al is een dergelijke localisatie met EEG in de praktijk lastiger dan met fMRI. Daar staat tegenover dat als het lukt, het antwoord binnen een fractie van een seconde duidelijk is. Ook is een EEG-meting veel goedkoper, en je hebt er slechts een paar dopjes op het hoofd, een versterkertje, en een laptop voor nodig; vergelijk dat met de enorme scanner waar proefpersonen in moeten kruipen voor een MRI scan. Het zou dus zeker de moeite waard zijn om EEG te proberen in deze context.
Een ander opvallend aspect is dat de auteurs heel nadrukkelijk een relatie met ‘bewustzijn’, of beter gezegd, ‘bewuste gewaarwording’ (‘awareness’) proberen te leggen. De auteurs wijzen op het feit dat een en dezelfde antwoord-instructie (namelijk het woord ‘antwoord’) leidt tot verschillende soorten hersenactivatie, die puur bepaald wordt door de context (wil ik ja of nee zeggen). Dat pleit volgens hen meer voor een interpretatie in termen van een ‘conscious decision (or 'mindset') about which answer to give’, dan voor het idee dat de specifieke hersenactivaties het gevolg zijn van ‘automatische’, wellicht onbewuste processen. Het is de vraag of dit een zinvolle benadering is. Zolang er geen objectief hersenactiviteit-correlaat van bewuste gewaardwording gedefinieerd is, zal het lastig zijn om te bewijzen dat een typisch covert, intern verschijnsel als bewustzijn aan de orde is. Het is ook de vraag of dat wel zo interessant is. Praktisch gezien biedt deze techniek zulke patiënten de mogelijk om redelijk gedifferentieerd te communiceren met hun omgeving. Normaal zou je zeggen: deze patiënt begrijpt wat er aan hem gevraagd wordt. ‘Begrip’ is dan het vermogen om bepaalde informatie uit de omgeving te gebruiken voor zinvolle reacties, in dit geval zoals gemeten in de hersenen zelf. Of iets ongrijpbaars als ‘bewustzijn’ daarbij een rol speelt, is eigenlijk nogal secundair.
Leon Kenemans
zaterdag 16 januari 2010
Wat is psychofarmacologie?
Volgens het boek van Grilly (2006) is psychofarmacologie de discipline die poogt om systematisch de effecten van drugs op gedrag, cognitie en emotie te onderzoeken. Kim (2003) stelt dat ‘gedragsfarmacologie’ de studie is van de effecten van ‘drugs’ op gedrag, en psychofarmacologie meer de studie van de effecten van ‘drugs’ op psychiatrische symptomen. En volgens Stahl (2008) is psychofarmacologie de studie van drugs die het brein beïnvloeden.
Psychofarmacologie is natuurlijk verder datgene waarvan de gemeenschap van psychofarmacologische onderzoekers vindt dat het psychofarmacologie is. Deze circulaire definitie vertaalt zich makkelijk in een handzame uitleesmaat: Onderzoek dat psychofarmacologisch is wordt gepubliceerd in internationale, ‘peer-reviewed’ tijdschriften met namen als ‘Psychopharmacology’, ‘Journal of Psychopharmacology’ en ‘Biological Psychiatry’. Onderzoekers die met zekere regelmaat publiceren in dergelijke tijdschriften mogen zich volgens die, in elk geval objectieve maatstaf dus psychofarmacoloog noemen.
Net zoals veel leden van andere beroepsgroepen proberen ook farmacologen een bepaald gewicht aan hun bezigheden te geven door criteria te formuleren waaraan, in dit geval, farmacologisch onderzoek moet voldoen. Twee principes van de (psycho)farmacologie die je vaak tegenkomt zijn ‘dosis-respons-curve’ en ‘receptor-interactie’ (zoals in de bovengenoemde tekstboeken van Grilly en Kim).
Een dosis-respons-curve (DRC) is een grafiek. Op de x-as grafiek wordt de oplopende dosis van de stof weergegeven, meestal in eenheden als ‘mg/kg’ (milligram per kilogram), waarbij de eerste eenheid verwijst naar de hoeveelheid stof, en de tweede naar het gewicht van het organisme. De toenemende gradering van het effect staat weergegeven op de y-as. Het effect kan van alles betreffen: een subjectieve rapportage, een objectieve observatie van gedrag, een of ander hersenproces, of de concentratie van een andere stof ergens in de hersenen of in de rest van het lichaam. Een DRC bestaat in principe uit drie delen. In het meest linkse deel is er met toenemende dosering geen toename van het effect; in het middelste is toename van het effect met toenemende dosering juist heel goed zichtbaar; en op het meest rechtse stuk is het maximale effect bereikt; ook al wordt de dosering verder verhoogd, het effect neemt niet verder toe, of gaat zelfs weer afnemen. Een DRC geeft in principe een mooi beeld van het maximaal bereikbare effect van de stof EN hoe snel dat effect bereikt wordt als de dosering geleidelijk wordt opgevoerd. Verder kan er een vergelijking gemaakt worden van de DRC voor het gewenste effect van een stof en de DRC voor de ongewenste bijwerkingen van diezelfde stof. Dan zie je bijvoorbeeld dat de ongewenste-DRC al in het middelste deel geraakt terwijl het maximale gewenste effect nog niet bereikt is: een duidelijk beeld van de beperkte toepasbaarheid van de stof.
Bij dieren wordt relatief routinematig onderzoek gedaan met verschillende doseringen van uiteenlopende stoffen. Bij mensen gebeurt dat wat minder vaak. In een recent voorbeeld van onderzoek uit Utrecht kregen proefpersonen verschillende doseringen alcohol, van 0 tot 0.02 tot 0.05 (de wettelijke limiet voor autorijden), 0.08 en 1 % (BAC, bloed-alcohol-concentratie). Met toenemende BAC slingerden de proefpersonen in een eenvoudige rij-simulatie in toenemende mate, en reageerden ze in toenemende mate traag op incidentele geluiden. Beide DRCs lieten hetzelfde patroon zien: het effect van alcohol was pas merkbaar bij 0.05 %, niet bij 0.02 % (op zich al niet zo best voor de wettelijke limiet). Gelijktijdig gemeten hersenpotentialen lieten echter zien dat bepaalde delen van de hersenen al bij 0.02 % minder ‘aandachtig’ reageerden op de geluiden. De hersenpotentialen en de gedragsmaten hadden dus verschillende DRCs voor alcohol.
Het principe van een DRC is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. In feite behelst het slechts ‘meten is weten’, en ‘meer meten is meer weten’. Binnen de experimentele psychologie bijvoorbeeld wordt precies hetzelfde gedaan. Binnen de waarnemingspsycholgie spreekt men dan van ‘psychofysische functies’: hoe intens moet een stimulus zijn opdat de waarnemingsdrempel overschreden wordt, en wanneer stopt de verbetering van de waarneming met verder toenemende intensiteit. Een ander voorbeeld betreft het systematisch opvoeren van de moeilijkheid van de taak. Neem de klassieke ‘werkgeheugen-taak’, waarin je bijvoorbeeld de vier letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat. Als de proefpersoon in andere condities niet vier maar een of twee of zes letters moet onthouden, kun je een psychofysische of geheugen-dosis-respons-curve construeren, met op de x-as de toenemende geheugenbelasting (een, twee, vier enz. letters), en op de y-as de reactiesnelheid (zat-ie er wel of niet in), of de activatie van een groep zenuwcellen. Uit zo’n curve kan precies worden afgeleid welke extra tijd het inspecteren van nog een weer een extra letter in het werkgeheugen kost, of welk elke extra activiteit van de zeuwcellen daarmee gepaard gaat.
Het andere principe is receptor-interactie. In een al wat ouder onderzoek van onderzoekers van de universiteit van Nottingham werd gekeken naar het fenomeen ‘pre-puls-inhibitie’ of PPI, kortweg een maat voor het vermogen om een overmaat aan auditieve stimulatie te reguleren. Bij patiënten met hallucinaties is dit vermogen verminderd, en een klassieke hypothese is dat dit veroorzaakt wordt door over-stimulatie van een bepaalde dopamine-receptor (‘D2’) in bepaalde delen van de hersenen. Als dat zo is moet een stof die de D2-receptor stimuleert (een ‘agonist’) de PPI verzwakken, en gelijktijdige toediening van een stof die de D2-receptor blokkeert (een ‘antagonist’) moet het effect van de agonist teniet doen: de interactie op receptor-niveau. Dat was precies wat de onderzoekers vonden bij gezonde vrijwilligers: de agonist bromocryptine verkleinde de PPI, en dat effect werd op zijn beurt weer teniet gedaan door de D2-antagonist haloperidol (een ouderwets anti-psychoticum).
De term ‘interactie’ heeft hier een dubbele betekenis. De twee stoffen ontmoeten elkaar op de eiwit-complexen in de hersenen die we receptoren noemen; en het effect op het gedrag (PPI) van de ene stof wordt anders onder invloed van de tweede stof (dat is een statistische interactie). Psychofarmacologen kijken graag naar de interactie tussen het effect van een stof en het effect van een verandering van de taak. Het verschil tussen het zoeken in een werkgeheugen met vier letters en een met vier twee letters wordt kleiner na toediening van nicotine. Daaruit kun je gevolgtrekken dat nicotine de zoektijd per extra letter verkort. In recent Utrechts onderzoek werd precies het omgekeerde gevonden voor Δ9-THC, het werkzame bestanddeel van cannabis. Het effect van het werkgeheugenbelasting werd groter met toenemende concentratie Δ9-THC, en daaruit kan afgeleid worden dat Δ9-THC de zoektijd per letter beïnvloed.
Het principe van de interactie is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. Neem weer dezelfde werkgeheugen-zoektaak. Er is nogal eens gevonden dat het verschil tussen zoeken in twee en zoeken in vier letters groter wordt als de test-letter er niet in zit. Deze interactie, tussen werkgeheugenbelasting en of ie-er-wel-of-niet inzat, is te begrijpen door aan te nemen dat als de test-letter er niet inzit, alle letters in het werkgeheugen doorzocht worden; als-ie er wel in zit, kan, gemiddeld genomen, het zoeken stoppen nadat de helft van de letters doorzocht is. Het fascinerende is dat deze interactie ook vaak niet gevonden wordt: in bepaalde omstandigheden doen mensen even lang over het vinden van de test-letter als over het vaststellen van de afwezigheid daarvan. Kennelijk voeren ze de zoektaak in verschillende situaties dus op heel verschillende manieren uit, zonder dat ze daar zelf ook maar enige notie van hebben.
Interacties en psychofysische of dosis-respons-functies zijn dus karakteristiek voor psychologie, voor farmacologie, en voor psychofarmacologie. Ze vormen het essentiële instrumentarium van de dagelijkse bezigheid van zowel psychologen, als farmacologen, als psychofarmacologen: wetenschap.
Leon Kenemans
Psychofarmacologie is natuurlijk verder datgene waarvan de gemeenschap van psychofarmacologische onderzoekers vindt dat het psychofarmacologie is. Deze circulaire definitie vertaalt zich makkelijk in een handzame uitleesmaat: Onderzoek dat psychofarmacologisch is wordt gepubliceerd in internationale, ‘peer-reviewed’ tijdschriften met namen als ‘Psychopharmacology’, ‘Journal of Psychopharmacology’ en ‘Biological Psychiatry’. Onderzoekers die met zekere regelmaat publiceren in dergelijke tijdschriften mogen zich volgens die, in elk geval objectieve maatstaf dus psychofarmacoloog noemen.
Net zoals veel leden van andere beroepsgroepen proberen ook farmacologen een bepaald gewicht aan hun bezigheden te geven door criteria te formuleren waaraan, in dit geval, farmacologisch onderzoek moet voldoen. Twee principes van de (psycho)farmacologie die je vaak tegenkomt zijn ‘dosis-respons-curve’ en ‘receptor-interactie’ (zoals in de bovengenoemde tekstboeken van Grilly en Kim).
Een dosis-respons-curve (DRC) is een grafiek. Op de x-as grafiek wordt de oplopende dosis van de stof weergegeven, meestal in eenheden als ‘mg/kg’ (milligram per kilogram), waarbij de eerste eenheid verwijst naar de hoeveelheid stof, en de tweede naar het gewicht van het organisme. De toenemende gradering van het effect staat weergegeven op de y-as. Het effect kan van alles betreffen: een subjectieve rapportage, een objectieve observatie van gedrag, een of ander hersenproces, of de concentratie van een andere stof ergens in de hersenen of in de rest van het lichaam. Een DRC bestaat in principe uit drie delen. In het meest linkse deel is er met toenemende dosering geen toename van het effect; in het middelste is toename van het effect met toenemende dosering juist heel goed zichtbaar; en op het meest rechtse stuk is het maximale effect bereikt; ook al wordt de dosering verder verhoogd, het effect neemt niet verder toe, of gaat zelfs weer afnemen. Een DRC geeft in principe een mooi beeld van het maximaal bereikbare effect van de stof EN hoe snel dat effect bereikt wordt als de dosering geleidelijk wordt opgevoerd. Verder kan er een vergelijking gemaakt worden van de DRC voor het gewenste effect van een stof en de DRC voor de ongewenste bijwerkingen van diezelfde stof. Dan zie je bijvoorbeeld dat de ongewenste-DRC al in het middelste deel geraakt terwijl het maximale gewenste effect nog niet bereikt is: een duidelijk beeld van de beperkte toepasbaarheid van de stof.
Bij dieren wordt relatief routinematig onderzoek gedaan met verschillende doseringen van uiteenlopende stoffen. Bij mensen gebeurt dat wat minder vaak. In een recent voorbeeld van onderzoek uit Utrecht kregen proefpersonen verschillende doseringen alcohol, van 0 tot 0.02 tot 0.05 (de wettelijke limiet voor autorijden), 0.08 en 1 % (BAC, bloed-alcohol-concentratie). Met toenemende BAC slingerden de proefpersonen in een eenvoudige rij-simulatie in toenemende mate, en reageerden ze in toenemende mate traag op incidentele geluiden. Beide DRCs lieten hetzelfde patroon zien: het effect van alcohol was pas merkbaar bij 0.05 %, niet bij 0.02 % (op zich al niet zo best voor de wettelijke limiet). Gelijktijdig gemeten hersenpotentialen lieten echter zien dat bepaalde delen van de hersenen al bij 0.02 % minder ‘aandachtig’ reageerden op de geluiden. De hersenpotentialen en de gedragsmaten hadden dus verschillende DRCs voor alcohol.
Het principe van een DRC is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. In feite behelst het slechts ‘meten is weten’, en ‘meer meten is meer weten’. Binnen de experimentele psychologie bijvoorbeeld wordt precies hetzelfde gedaan. Binnen de waarnemingspsycholgie spreekt men dan van ‘psychofysische functies’: hoe intens moet een stimulus zijn opdat de waarnemingsdrempel overschreden wordt, en wanneer stopt de verbetering van de waarneming met verder toenemende intensiteit. Een ander voorbeeld betreft het systematisch opvoeren van de moeilijkheid van de taak. Neem de klassieke ‘werkgeheugen-taak’, waarin je bijvoorbeeld de vier letters D H P en T moet onthouden, en vervolgens van een andere letter moet zeggen of die in het rijtje zat. Als de proefpersoon in andere condities niet vier maar een of twee of zes letters moet onthouden, kun je een psychofysische of geheugen-dosis-respons-curve construeren, met op de x-as de toenemende geheugenbelasting (een, twee, vier enz. letters), en op de y-as de reactiesnelheid (zat-ie er wel of niet in), of de activatie van een groep zenuwcellen. Uit zo’n curve kan precies worden afgeleid welke extra tijd het inspecteren van nog een weer een extra letter in het werkgeheugen kost, of welk elke extra activiteit van de zeuwcellen daarmee gepaard gaat.
Het andere principe is receptor-interactie. In een al wat ouder onderzoek van onderzoekers van de universiteit van Nottingham werd gekeken naar het fenomeen ‘pre-puls-inhibitie’ of PPI, kortweg een maat voor het vermogen om een overmaat aan auditieve stimulatie te reguleren. Bij patiënten met hallucinaties is dit vermogen verminderd, en een klassieke hypothese is dat dit veroorzaakt wordt door over-stimulatie van een bepaalde dopamine-receptor (‘D2’) in bepaalde delen van de hersenen. Als dat zo is moet een stof die de D2-receptor stimuleert (een ‘agonist’) de PPI verzwakken, en gelijktijdige toediening van een stof die de D2-receptor blokkeert (een ‘antagonist’) moet het effect van de agonist teniet doen: de interactie op receptor-niveau. Dat was precies wat de onderzoekers vonden bij gezonde vrijwilligers: de agonist bromocryptine verkleinde de PPI, en dat effect werd op zijn beurt weer teniet gedaan door de D2-antagonist haloperidol (een ouderwets anti-psychoticum).
De term ‘interactie’ heeft hier een dubbele betekenis. De twee stoffen ontmoeten elkaar op de eiwit-complexen in de hersenen die we receptoren noemen; en het effect op het gedrag (PPI) van de ene stof wordt anders onder invloed van de tweede stof (dat is een statistische interactie). Psychofarmacologen kijken graag naar de interactie tussen het effect van een stof en het effect van een verandering van de taak. Het verschil tussen het zoeken in een werkgeheugen met vier letters en een met vier twee letters wordt kleiner na toediening van nicotine. Daaruit kun je gevolgtrekken dat nicotine de zoektijd per extra letter verkort. In recent Utrechts onderzoek werd precies het omgekeerde gevonden voor Δ9-THC, het werkzame bestanddeel van cannabis. Het effect van het werkgeheugenbelasting werd groter met toenemende concentratie Δ9-THC, en daaruit kan afgeleid worden dat Δ9-THC de zoektijd per letter beïnvloed.
Het principe van de interactie is totaal niet uniek voor de (psycho)farmacologie. Neem weer dezelfde werkgeheugen-zoektaak. Er is nogal eens gevonden dat het verschil tussen zoeken in twee en zoeken in vier letters groter wordt als de test-letter er niet in zit. Deze interactie, tussen werkgeheugenbelasting en of ie-er-wel-of-niet inzat, is te begrijpen door aan te nemen dat als de test-letter er niet inzit, alle letters in het werkgeheugen doorzocht worden; als-ie er wel in zit, kan, gemiddeld genomen, het zoeken stoppen nadat de helft van de letters doorzocht is. Het fascinerende is dat deze interactie ook vaak niet gevonden wordt: in bepaalde omstandigheden doen mensen even lang over het vinden van de test-letter als over het vaststellen van de afwezigheid daarvan. Kennelijk voeren ze de zoektaak in verschillende situaties dus op heel verschillende manieren uit, zonder dat ze daar zelf ook maar enige notie van hebben.
Interacties en psychofysische of dosis-respons-functies zijn dus karakteristiek voor psychologie, voor farmacologie, en voor psychofarmacologie. Ze vormen het essentiële instrumentarium van de dagelijkse bezigheid van zowel psychologen, als farmacologen, als psychofarmacologen: wetenschap.
Leon Kenemans
Abonneren op:
Reacties (Atom)